針對不可成藥的蛋白質(zhì)有望為治療神經(jīng)退行性疾病提供新方法

由西北大學(xué)和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校領(lǐng)導(dǎo)的研究人員推出了一種開創(chuàng)性的方法，旨在對抗阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)退行性疾病。

在一項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種增強(qiáng)人體抗氧化反應(yīng)的新方法，這對于細(xì)胞保護(hù)細(xì)胞免受與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的氧化應(yīng)激至關(guān)重要。

該研究今天發(fā)表在《先進(jìn)材料》雜志上。

西北大學(xué)溫伯格藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院Jacob&RosalineCohn化學(xué)教授、國際納米技術(shù)研究所成員NathanGianneschi與威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的JeffreyA.Johnson和DelindaA.Johnson共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作。藥店。

針對神經(jīng)退行性疾病

阿爾茨海默氏病，其特征是β-淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)的積累;帕金森病，以其多巴胺能神經(jīng)元的喪失和路易體的存在而聞名;肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)涉及運(yùn)動神經(jīng)元的退化，它們都有一個共同的線索：氧化應(yīng)激導(dǎo)致疾病病理。

該研究的重點(diǎn)是破壞Keap1/Nrf2蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)，該相互作用在人體的抗氧化反應(yīng)中發(fā)揮作用。通過選擇性抑制Nrf2與Keap1的相互作用來防止Nrf2降解，該研究有望減輕這些衰弱狀況下的細(xì)胞損傷。

JeffreyJohnson說：“在過去的二十年里，我們將Nrf2作為治療神經(jīng)退行性疾病的主要靶點(diǎn)，但這種激活該通路的新方法為開發(fā)疾病緩解療法帶來了巨大的希望。”

當(dāng)前療法的局限性

研究小組著手解決神經(jīng)退行性疾病治療中最具挑戰(zhàn)性的方面之一：細(xì)胞內(nèi)PPI的精確靶向。傳統(tǒng)方法，包括小分子抑制劑和基于肽的療法，由于缺乏特異性、穩(wěn)定性和細(xì)胞攝取而存在不足。

該研究引入了一種創(chuàng)新的解決方案：類蛋白聚合物(PLP)是通過降冰片烯基肽單體的開環(huán)復(fù)分解聚合(ROMP)合成的度刷狀大分子結(jié)構(gòu)。這些球狀蛋白質(zhì)模擬結(jié)構(gòu)顯示出生物活性肽側(cè)鏈，可以穿透細(xì)胞膜，表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性并抵抗蛋白水解。

這種抑制Keap1/Nrf2PPI的靶向方法代表了一次重大飛躍。通過阻止Keap1標(biāo)記Nrf2降解，Nrf2在細(xì)胞核中積累，激活抗氧化反應(yīng)元件(ARE)并驅(qū)動解毒和抗氧化基因的表達(dá)。這種機(jī)制有效增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化反應(yīng)，為許多神經(jīng)退行性疾病中涉及的氧化應(yīng)激提供有效的治療策略。

類蛋白質(zhì)聚合物背后的創(chuàng)新

由Gianneschi團(tuán)隊(duì)開發(fā)的PLP可能代表著在阻止或逆轉(zhuǎn)損傷方面的重大突破，為改善治療和結(jié)果帶來希望。

該團(tuán)隊(duì)的研究重點(diǎn)關(guān)注激活對人體抗氧化反應(yīng)至關(guān)重要的過程的挑戰(zhàn)，提供了一種新穎的解決方案。該團(tuán)隊(duì)提供了一種強(qiáng)大的選擇性方法，能夠增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)，并為包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的一系列疾病提供有前景的治療策略。

“通過現(xiàn)代聚合物化學(xué)，我們可以開始考慮模仿復(fù)雜的蛋白質(zhì)，”詹內(nèi)斯基說。“希望在于開發(fā)一種新的治療設(shè)計(jì)方式。這可能是解決阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥等傳統(tǒng)方法難以解決的疾病的一種方法。”

這種方法不僅代表了針對轉(zhuǎn)錄因子和無序蛋白質(zhì)的重大進(jìn)展，而且還展示了PLP技術(shù)的多功能性和徹底改變治療方法開發(fā)的潛力。該技術(shù)在抑制Keap1/Nrf2相互作用方面的模塊化和功效強(qiáng)調(diào)了其作為治療方法的潛力，同時也作為研究這些過程的生物化學(xué)的工具。

心靈的協(xié)作

Gianneschi的團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)了該研究的協(xié)作性質(zhì)，并與跨學(xué)科的專家密切合作，展示了將材料科學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)相結(jié)合以應(yīng)對復(fù)雜的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)的巨大潛力。

JeffreyJohnson表示：“由于我們之前在阿爾茨海默病、帕金森病、ALS和亨廷頓病模型中對Nrf2進(jìn)行了研究，Gianneschi教授及其同事聯(lián)系了我們，提議將這種新穎的PLP技術(shù)用于治療神經(jīng)退行性疾病。”“我們從未聽說過這種Nrf2激活方法，并立即同意啟動這項(xiàng)合作努力，最終產(chǎn)生了大量數(shù)據(jù)并出版了這份出版物。”

這種伙伴關(guān)系強(qiáng)調(diào)了跨學(xué)科研究在開發(fā)新治療方式方面的重要性。

影響

隨著這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展，Gianneschi和他在國際納米技術(shù)研究所和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校約翰遜實(shí)驗(yàn)室的同事們不僅在推進(jìn)藥物化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，而且還開辟了新的途徑來對抗一些當(dāng)今社會面臨的最具挑戰(zhàn)性和破壞性的神經(jīng)退行性疾病。隨著這項(xiàng)研究向臨床應(yīng)用邁進(jìn)，它可能很快就會為患有阿爾茨海默病和帕金森病等氧化應(yīng)激疾病的人們帶來新的希望。

“通過控制單納米尺度的材料，我們?yōu)閷贡纫酝魏螘r候都更加普遍但仍然無法治愈的疾病開辟了新的可能性，”Gianneschi說。“這項(xiàng)研究只是一個開始。隨著我們繼續(xù)探索和擴(kuò)大大分子藥物的開發(fā)，我們對這種可能性感到興奮，這些藥物能夠使用我們的PLP平臺模擬蛋白質(zhì)的某些方面。”

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