新化合物可阻止微生物對最后抗生素的耐藥性

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的潛在治療方法，可以逆轉(zhuǎn)不同革蘭氏陰性細(xì)菌的抗生素耐藥性，這些細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致尿路感染、敗血癥或肺炎等疾病。這項(xiàng)合作研究由牛津大學(xué)英力士牛津抗菌研究所(IOI)和歐洲多個(gè)機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)一類新型酶阻滯劑，稱為吲哚羧酸鹽(InCs)，可抑制酶活性細(xì)菌產(chǎn)生的金屬-β-內(nèi)酰胺酶(MBL)抗性酶。這些MBL酶會(huì)分解最后的碳青霉烯類抗生素，使微生物對治療產(chǎn)生抗藥性。該團(tuán)隊(duì)的研究表明，使用吲哚羧酸鹽來阻斷MBL酶，使得β-內(nèi)酰胺抗生素能夠攻擊并殺死大腸桿菌等細(xì)菌在實(shí)驗(yàn)室和小鼠體內(nèi)感染中。

研究負(fù)責(zé)人克里斯托弗·斯科菲爾德博士、英力士牛津研究所學(xué)術(shù)負(fù)責(zé)人(化學(xué))表示：“學(xué)術(shù)界和行業(yè)科學(xué)家的共同努力發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物，可以阻止細(xì)菌抵抗抗生素的一種方式。”研究人員正在繼續(xù)對吲哚羧酸鹽進(jìn)行研究，以期進(jìn)行未來的臨床試驗(yàn)。

Schofield及其同事在《自然化學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇題為“模仿β-內(nèi)酰胺結(jié)合可實(shí)現(xiàn)廣譜金屬-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑”的論文，其中總結(jié)道：“這些結(jié)果表明InC具有巨大的潛力用于β-內(nèi)酰胺抗生素的臨床開發(fā)。我們正在積極推進(jìn)InC的人體臨床試驗(yàn)，特別關(guān)注NDM介導(dǎo)的耐藥性廣泛存在的中低收入國家。”

作者表示，抗生素耐藥性的增加引發(fā)了人們的擔(dān)憂，至少在世界某些地區(qū)，情況正在回到抗生素之前的時(shí)代，特別是革蘭氏陰性菌感染。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，到2050年，每年可能有1000萬人死于抗菌藥物耐藥性，而與抗生素耐藥性相關(guān)的死亡人數(shù)將超過與癌癥相關(guān)的死亡人數(shù)，使抗生素耐藥性成為最緊迫的問題之一當(dāng)今人類面臨的健康問題。“抗菌素耐藥性的增加絕對是不可避免的，”斯科菲爾德說。“這是一個(gè)大問題，因?yàn)榭偟膩碚f，我們還沒有制造出足夠的新型臨床有用抗生素。作為一個(gè)社會(huì)，我們必須找到方法來制造新的抗生素并保護(hù)我們現(xiàn)有的抗生素。

美羅培南等碳青霉烯類抗生素是一組重要的、通常是“最后手段”的抗生素，用于在青霉素等其他抗生素?zé)o效時(shí)治療嚴(yán)重的多重耐藥性(MDR)感染。然而，一些細(xì)菌已經(jīng)找到了一種方法，可以通過產(chǎn)生金屬-β-內(nèi)酰胺酶來分解碳青霉烯類抗生素，從而阻止它們發(fā)揮作用，從而在碳青霉烯類治療中存活下來。鑒于進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新型抗革蘭氏陰性藥物很少，作者指出，“……克服耐藥性以恢復(fù)具有良好安全記錄的現(xiàn)有藥物(例如β-內(nèi)酰胺)的活性非常重要……因此，MBL抑制劑，特別是保護(hù)碳青霉烯類的抑制劑，是一個(gè)未得到滿足的臨床需求，特別是在產(chǎn)生MBL的細(xì)菌廣泛傳播的發(fā)展中國家。”

碳青霉烯類藥物的作用方式與青霉素和其他稱為β-內(nèi)酰胺類的相關(guān)抗生素類似，它們可以阻止細(xì)菌在試圖生長和繁殖時(shí)形成新的細(xì)胞壁，從而殺死細(xì)菌。碳青霉烯類比其他類似的抗生素更穩(wěn)定，細(xì)菌用來抵抗抗生素的許多方法對碳青霉烯類不起作用。然而，對碳青霉烯類藥物的耐藥性已經(jīng)出現(xiàn)，例如通過編碼MBL的基因產(chǎn)生的，這種基因可以迅速從一個(gè)細(xì)菌傳播到另一個(gè)細(xì)菌。目前還沒有針對MBL的獲得許可的藥物，并且只有一種處于臨床試驗(yàn)階段。

在他們新報(bào)告的研究中，研究人員首先篩選了數(shù)十萬種化學(xué)物質(zhì)，看看哪些會(huì)附著與MBL緊密結(jié)合以阻止其工作，并且不與任何人類蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。

該研究確定吲哚羧酸鹽是有前途的新候選者，并通過晶體學(xué)評估來仔細(xì)研究它們的工作原理，研究人員表明，新的InC分子以與任何其他藥物完全不同的方式附著在MBL上，因?yàn)樗鼈兡７铝丝股嘏cMBL的相互作用。這種巧妙的特洛伊木馬技巧使得潛在藥物能夠非常有效地對抗多種產(chǎn)生MBL的超級(jí)細(xì)菌。“……結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究表明，InCs是一種新型有效的MBL抑制劑，對所有具有主要臨床相關(guān)性的MBL類別均具有活性，”他們寫道。InCs具有前所未有的MBL結(jié)合模式，這與碳青霉烯底物及其水解產(chǎn)物的結(jié)合模式不同。”

然后研究人員對這些化合物的各個(gè)方面進(jìn)行了化學(xué)改變，使其盡可能有效。“InC的碳青霉烯型結(jié)合模式使我們能夠微調(diào)MBL活性，”他們評論道。研究小組在體外和小鼠體內(nèi)測試了他們的化合物與碳青霉烯類抗生素聯(lián)合對抗多重耐藥細(xì)菌的情況。研究表明，使用新的候選藥物化合物(特別是一種名為InC58的化合物)與碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療，對抗嚴(yán)重細(xì)菌感染的效果是單獨(dú)使用碳青霉烯類藥物的五倍，且劑量濃度較低。

重要的是，這些潛在的藥物在小鼠身上僅表現(xiàn)出輕微的副作用。研究人員指出，“InCs可以保護(hù)碳青霉烯類化合物免受MDR和廣泛耐藥(XDR)革蘭氏陰性病原體中MBL活性的影響，如體外和體內(nèi)小鼠感染模型所示。”“小鼠對InC58具有良好的耐受性，當(dāng)與美羅培南聯(lián)合使用時(shí)，它在多種鼠類腹膜炎/敗血癥和感染碳青霉烯類XDR菌株感染的大腿模型中顯示出顯著的體內(nèi)療效。”

斯科菲爾德評論道：“這項(xiàng)研究是多年工作的結(jié)晶，從篩選龐大的化學(xué)物質(zhì)庫，到在實(shí)驗(yàn)室的臨床前研究中測試最佳候選藥物。我們正在積極推進(jìn)這種新藥類型的人體臨床試驗(yàn)，最重要的是在碳青霉烯類抗生素耐藥性普遍存在的中低收入國家。”

牛津大學(xué)英力士牛津研究所學(xué)術(shù)帶頭人(生物學(xué))蒂姆·沃爾什博士進(jìn)一步指出：“學(xué)術(shù)界只要有創(chuàng)造的空間，就能創(chuàng)造出令人驚嘆的東西——這就是我們在這里看到的。憑借INEOS的大力支持，我們可以在IOI內(nèi)針對多種不同的細(xì)菌靶標(biāo)和應(yīng)用復(fù)制此類藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。

“除了克服現(xiàn)有抗生素耐藥性的藥物外，我們還希望在IOI中發(fā)現(xiàn)全新類型的抗生素，不僅可以對抗引起人類感染的細(xì)菌，還可以對抗影響農(nóng)場動(dòng)物的細(xì)菌。這些動(dòng)物，如雞和豬，是人類抗菌素耐藥性的來源，因此我們正在尋求開發(fā)專門用于農(nóng)業(yè)的藥物，并幫助防止多重耐藥性感染。”

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