天然產(chǎn)物的合成增強(qiáng)了其作為抗生素的潛力

麻省理工學(xué)院的化學(xué)家表示，他們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種合成喜馬他丁的新方法，這種天然化合物已顯示出作為抗生素的潛力。利用他們的新合成方法，研究人員不僅能夠生產(chǎn)組織抑制素，還能夠產(chǎn)生該分子的變體，其中一些還表現(xiàn)出抗菌活性。他們還發(fā)現(xiàn)，這種化合物似乎可以通過(guò)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜來(lái)殺死細(xì)菌。

該團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了其研究“組織抑制素的全合成”，希望設(shè)計(jì)出其他具有更強(qiáng)抗生素活性的分子。

“天然產(chǎn)物組織抑制素具有不尋常的同二聚體結(jié)構(gòu)，這提出了巨大的合成挑戰(zhàn)。我們報(bào)告了從容易獲得的前體中簡(jiǎn)明地全合成喜馬他丁，并結(jié)合了最終階段的二聚化策略，該策略的靈感來(lái)自對(duì)該化合物生物發(fā)生的詳細(xì)考慮，”研究人員寫(xiě)道。

“將這種方法與模塊化合成相結(jié)合，可以方便地獲得十多種設(shè)計(jì)的組織抑制素衍生物，包括可深入了解其抗生素活性的合成探針。”

“我們現(xiàn)在想做的是了解其工作原理的分子細(xì)節(jié)，這樣我們就可以設(shè)計(jì)能夠更好地支持該作用機(jī)制的結(jié)構(gòu)基序。我們現(xiàn)在的很多努力是更多地了解這種分子的物理化學(xué)特性以及它如何與膜相互作用，”麻省理工學(xué)院化學(xué)教授、該研究的資深作者之一MohammadMovassaghi博士說(shuō)。

麻省理工學(xué)院化學(xué)教授BradPentelute也是該研究的資深作者。麻省理工學(xué)院研究生KyanD'Angelo是該研究的主要作者，研究生CarlySchissel也是該研究的作者。

模仿自然

Himastatin是由一種土壤細(xì)菌產(chǎn)生的，于20世紀(jì)90年代首次被發(fā)現(xiàn)。在動(dòng)物研究中，發(fā)現(xiàn)它具有抗癌活性，但所需劑量有毒副作用。莫瓦薩吉說(shuō)，這種化合物還表現(xiàn)出潛在的抗菌活性，但這種潛力尚未得到詳細(xì)探索。

喜馬他汀是一種復(fù)雜的分子，由兩個(gè)相同的亞基(稱(chēng)為單體)組成，它們連接在一起形成二聚體。這兩個(gè)亞基通過(guò)鍵連接在一起，該鍵將一個(gè)單體中的六碳環(huán)連接到另一個(gè)單體中的相同環(huán)。

這種碳-碳鍵對(duì)于該分子的抗菌活性至關(guān)重要。在之前合成組織抑制素的努力中，研究人員嘗試首先使用兩個(gè)簡(jiǎn)單的亞基形成這種鍵，然后在單體上添加更復(fù)雜的化學(xué)基團(tuán)。

麻省理工學(xué)院的研究小組采取了不同的方法，其靈感來(lái)自于產(chǎn)生組織素的細(xì)菌中進(jìn)行這種反應(yīng)的方式。這些細(xì)菌有一種酶，可以在合成的最后一步將兩個(gè)單體連接起來(lái)，將每個(gè)需要連接在一起的碳原子轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻磻?yīng)性自由基。

為了模仿這一過(guò)程，研究人員首先在麻省理工學(xué)院化學(xué)教授兼該研究的資深作者BradPenteute博士實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的快速肽合成技術(shù)的幫助下，利用氨基酸構(gòu)建塊構(gòu)建了復(fù)雜的單體。

該研究的主要作者、研究生KyanD'Angelo表示：“通過(guò)使用固相肽合成，我們可以快速完成許多合成步驟并輕松混合搭配構(gòu)建模塊。”“這只是我們與Pentelute實(shí)驗(yàn)室合作非常有幫助的方式之一。”

然后，研究人員使用Movassaghi實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的新二聚策略將兩個(gè)復(fù)雜分子連接在一起。這種新的二聚作用是基于苯胺的氧化，在每個(gè)分子中形成碳自由基。這些自由基可以反應(yīng)形成將兩個(gè)單體連接在一起的碳-碳鍵。使用這種方法，除了天然存在的組織抑制素二聚體之外，研究人員還可以創(chuàng)建包含不同類(lèi)型亞基的二聚體。

“我們對(duì)這種類(lèi)型的二聚化感到興奮的原因是它可以使結(jié)構(gòu)真正多樣化并非?？焖俚孬@得其他潛在的衍生物，”Movassaghi說(shuō)。

膜破壞

研究人員創(chuàng)建的其中一種變體帶有熒光標(biāo)簽，他們用它來(lái)可視化組織抑制素如何與細(xì)菌細(xì)胞相互作用。使用這些熒光探針，研究人員發(fā)現(xiàn)藥物積聚在細(xì)菌細(xì)胞膜中。這導(dǎo)致他們推測(cè)它通過(guò)破壞細(xì)胞膜起作用，這也是至少一種FDA批準(zhǔn)的抗生素達(dá)托霉素所使用的機(jī)制。

研究人員還通過(guò)交換分子特定部分的不同原子設(shè)計(jì)了其他幾種組織素變體，并測(cè)試了它們對(duì)六種細(xì)菌菌株的抗菌活性。他們發(fā)現(xiàn)其中一些化合物具有很強(qiáng)的活性，但前提是它們包含一種天然存在的單體和一種不同的單體。

“通過(guò)將分子的兩個(gè)完整的一半結(jié)合在一起，我們可以制造出僅帶有單個(gè)熒光標(biāo)記的組織素衍生物。只有使用這個(gè)版本，我們才能進(jìn)行顯微鏡研究，提供組織素在細(xì)菌膜內(nèi)定位的證據(jù)，因?yàn)閹в袃蓚€(gè)標(biāo)簽的對(duì)稱(chēng)版本不具有正確的活性，”D'Angelo指出。

研究人員現(xiàn)在計(jì)劃設(shè)計(jì)更多的變體，他們希望這些變體可能具有更有效的抗生素活性。

“我們已經(jīng)確定了可以衍生的頭寸，這些頭寸可能會(huì)保留或增強(qiáng)活動(dòng)。真正令我們興奮的是，我們通過(guò)這一設(shè)計(jì)過(guò)程獲得的大量衍生物保留了其抗菌活性，”Movassaghi解釋道。

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