密歇根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合癥患者體內(nèi)基因的額外拷貝會(huì)導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元發(fā)育不正常。
所討論的基因稱為唐氏綜合癥細(xì)胞粘附分子或 DSCAM，也與其他人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括自閉癥譜系障礙、雙相情感障礙和頑固性癲癇。
已知唐氏綜合癥的病因是 21 號(hào)染色體或 21 三體染色體的額外拷貝。但由于這條染色體包含 200 多個(gè)基因(包括 DSCAM)，唐氏綜合癥研究和治療的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是確定哪個(gè)或哪些基因位于染色體上染色體有助于該綜合征的具體癥狀。
密歇根大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家 Bing Ye 說：“理想的治療途徑是識(shí)別導(dǎo)致疾病的基因，然后靶向該基因或與其協(xié)同作用的其他基因來治療唐氏綜合癥的這一方面。”研究所和該研究的主要作者。
“但對(duì)于唐氏綜合癥，我們不能僅僅通過對(duì)患者基因組進(jìn)行測序來找到此類基因，因?yàn)槲覀儠?huì)發(fā)現(xiàn)至少 200 種不同的基因發(fā)生了變化。我們必須更深入地挖掘，找出哪些基因?qū)е铝四男﹩栴}。”
對(duì)于這項(xiàng)工作，研究人員求助于唐氏綜合癥的動(dòng)物模型。通過研究具有相當(dāng)于小鼠 21 號(hào)染色體的第三個(gè)拷貝的小鼠，Ye 和他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已證明 DSCAM 的額外拷貝如何導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。4 月 20 日發(fā)表在PLOS Biology上的一項(xiàng)研究描述了他們的發(fā)現(xiàn)。
每個(gè)神經(jīng)元都有兩組從細(xì)胞中心向外延伸的分支：樹突，它接收來自其他神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)，以及軸突，它向其他神經(jīng)元發(fā)送信號(hào)。Ye 及其同事之前確定，由 DSCAM 編碼的蛋白質(zhì)過多會(huì)導(dǎo)致果蠅神經(jīng)元中的軸突過度生長。
在他們對(duì)蒼蠅的研究的指導(dǎo)下，該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)小鼠中的第三個(gè) DSCAM 副本導(dǎo)致軸突生長和神經(jīng)元連接(稱為突觸)增加，從而抑制其他神經(jīng)元的活動(dòng)。這些變化導(dǎo)致大腦皮層中其他神經(jīng)元受到更大的抑制——大腦皮層是大腦中與感覺、認(rèn)知和行為有關(guān)的部分。
“眾所周知，這些抑制性突觸在唐氏綜合癥小鼠模型中發(fā)生了變化，但這種變化背后的基因是未知的，”Ye 說，他也是UM 醫(yī)學(xué)院的細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授。“我們?cè)谶@里表明，額外的 DSCAM 副本是大腦皮層過度抑制性突觸的主要原因。”
該團(tuán)隊(duì)證明，在只有兩個(gè) DSCAM 拷貝，但具有與人類21 號(hào)染色體基因相似的其他基因的三個(gè)拷貝的小鼠中，軸突生長表現(xiàn)正常。
“這些結(jié)果是驚人的，因?yàn)楸M管這些小鼠有大約一百個(gè)基因的額外拷貝，但這個(gè)單一基因 DSCAM 的正常化可以挽救正常的抑制性突觸功能，”醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和精神病學(xué)助理教授 Paul Jenkins 說，該研究的共同通訊作者。
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