馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的研究人員發(fā)現(xiàn)，干擾素γ受體(IFNgR)信號通路對于膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤對CART細胞免疫療法殺傷的敏感性至關重要。在其他實體瘤中也觀察到了同樣的現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)可能部分解釋了為什么液體和實體腫瘤對CART細胞治療的反應非常不同。該研究發(fā)表在《自然》雜志上。
嵌合抗原受體(CAR)是任何合成分子，可特異性地命令免疫系統(tǒng)的T細胞識別并粘附在目標或抗原上。CARs識別腫瘤細胞表面的靶標。雖然CAR療法對白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)癌癥的治療產(chǎn)生了變革性的影響，但它并沒有轉(zhuǎn)化為實體瘤的類似成功。
為了確定實體瘤中的耐藥途徑，由麻省總醫(yī)院癌癥中心細胞免疫治療項目主任MarcelaMaus博士領導的研究人員開發(fā)了一種用于膠質(zhì)母細胞瘤的全基因組CRISPR敲除篩選。
“通過CRISPR篩選，我們能夠以一種完全不偏不倚的方式以匯總格式詢問整個基因組，而不是一次尋找一個或兩個感興趣的基因，”第一作者RebeccaLarson博士解釋說。這使研究人員能夠看到哪些基因丟失并確定實體瘤用來逃避CART細胞治療的耐藥機制。在這項研究中，他們使用CAR對屏幕中的每個條形碼單元施加選擇性壓力。“然后我們對細胞進行測序，然后可以看到哪些腫瘤細胞還活著，然后告訴我們哪些基因被敲除。”
當Larson及其同事在多個膠質(zhì)母細胞瘤細胞系(包括來自患者的幾種細胞系)中應用該篩選時，他們意外地發(fā)現(xiàn)干擾素γ信號通路中基因的缺失使它們對CART細胞殺傷具有抗性。“這意味著這些干擾素γ相關基因?qū)τ谀[瘤在面對CAR時死亡是必要的，這是我們以前不知道的，也是我們沒想到的，”拉森補充道。
在基因敲除小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)了這種相同的抗性模式。對其他實體瘤類型(包括胰腺、卵巢和肺細胞系)的進一步研究表明，對CART細胞治療的耐藥性是由于干擾素γ通路基因的丟失。
“我們發(fā)現(xiàn)CART細胞不會與缺乏干擾素γ信號傳導的膠質(zhì)母細胞瘤細胞結(jié)合，”Larson解釋說，并補充說，雖然干擾素γ不會直接殺死癌癥，但它會使腫瘤細胞變得更粘。“這樣，CART細胞可以更好地與其結(jié)合并消除癌細胞。”
相反，研究人員觀察到干擾素γ通路對白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤對CART細胞治療的敏感性沒有影響。“我們可以看到實體和液體腫瘤如何以不同方式對CART細胞療法作出反應，這一事實對于我們?nèi)绾卧O計未來的療法非常有用。”
Maus表示，展望未來，這一發(fā)現(xiàn)在兩個方面為研究人員提供了臨床上的機會。首先，通過靶向干擾素γ途徑來增強T細胞/腫瘤細胞結(jié)合相互作用可能會在實體瘤中通過CART細胞療法產(chǎn)生更好的反應。其次，在液體腫瘤中阻斷這一途徑可能有助于降低眾所周知的CART細胞療法的毒性，即細胞因子釋放綜合征。“盡管CART細胞治療在某些情況下可以非常有效，在某些液體腫瘤中治愈率超過40%，但毒性是一個真正值得關注的問題，”她補充道。“壓制干擾素伽馬在這些癌癥中可能會保持療效，但會減少毒性過山車。”
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