研究發(fā)現(xiàn)跳躍的垃圾DNA是兒童腦癌的一個(gè)新原因

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了侵襲性小兒腦癌的新病因。圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究首次記錄了轉(zhuǎn)座子(一種圍繞基因組“跳躍”的 DNA 片段)如何捐贈(zèng)其啟動(dòng)子來(lái)驅(qū)動(dòng)癌基因的表達(dá)。這項(xiàng)工作最近發(fā)表在Acta Neuropathologica上。

轉(zhuǎn)座子是分散在整個(gè)基因組中的重復(fù)移動(dòng)序列，約占人類基因組的 17%。Long Interspersed Element-1(LINE-1 或 L1)是人類中唯一自主活躍的轉(zhuǎn)座子。一個(gè)平均人類基因組包含大約 80-100 個(gè)具有“跳躍”(逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座)能力的活躍 L1。與大多數(shù)人類基因一樣，L1 具有調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座所需基因表達(dá)的 DNA 片段。一種這樣的調(diào)節(jié)元件稱為啟動(dòng)子，它在特定位點(diǎn)啟動(dòng)基因表達(dá)。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn) L1 的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座為癌基因 FOXR2 提供了一個(gè)活性啟動(dòng)子。這導(dǎo)致了 FOXR2 的過(guò)度表達(dá)，并最終導(dǎo)致癌癥。

“L1 啟動(dòng)子‘捐贈(zèng)’機(jī)制是全新的，”共同通訊作者、圣裘德計(jì)算生物學(xué)主席張景輝博士說(shuō)。“我們的研究為人們研究這種引發(fā)癌癥和其他疾病的機(jī)制打開了大門。這可能需要開發(fā)或增強(qiáng)計(jì)算方法來(lái)檢測(cè)此類事件。”

令人費(fèi)解的癌癥分類

當(dāng)一名患有高級(jí)別膠質(zhì)瘤的小兒癌癥患者來(lái)到診所時(shí)，這項(xiàng)研究就開始了。臨床醫(yī)生和科學(xué)家希望找到高級(jí)別膠質(zhì)瘤的根本原因，因?yàn)樗鼈兪乔忠u性腦癌，通常對(duì)治療有抵抗力。

通常，病理學(xué)家將 DNA 的一種特殊化學(xué)修飾(稱為甲基化)視為腦腫瘤分類的金標(biāo)準(zhǔn)，并將其與組織病理學(xué)相匹配以對(duì)癌癥進(jìn)行分類。然后，這種分類有助于指導(dǎo)治療。在這種情況下，甲基化模式和組織病理學(xué)不匹配，因此腫瘤未分類。

“從臨床病理學(xué)角度來(lái)看，該腫瘤看起來(lái)像一個(gè)高級(jí)膠質(zhì)瘤，但它顯示了具有 FOXR2 激活的中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎腫瘤的甲基化特征，這非常罕見(jiàn)，”共同通訊作者 Jason Chiang 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，圣裘德病理學(xué)系博士。“這促使我們研究這種腫瘤，因?yàn)樗砻鞲?FOXR2 表達(dá)是驅(qū)動(dòng)事件。”

研究人員對(duì)樣本呈現(xiàn)的不匹配很感興趣，尤其是 FOXR2 表達(dá)。FOXR2 是一種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)，它結(jié)合 DNA 并改變其他基因的表達(dá)。因此，F(xiàn)OXR2 似乎可能是癌癥的驅(qū)動(dòng)因素。但研究人員需要找出它過(guò)度表達(dá)的原因。

Zhang 的小組無(wú)法確定使用可用計(jì)算算法激活它的原因。因此，研究人員仔細(xì)研究了原始序列數(shù)據(jù)。

一種算法的垃圾是科學(xué)家的寶藏

L1s 以前曾被報(bào)道為癌癥驅(qū)動(dòng)因子，當(dāng)它們的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座破壞正?；蚬δ軙r(shí)，例如，腫瘤抑制因子的正確表達(dá)。然而，在這項(xiàng)工作之前，沒(méi)有關(guān)于驅(qū)動(dòng)癌基因表達(dá)的 L1 啟動(dòng)子捐贈(zèng)事件的科學(xué)報(bào)道，通常情況下，啟動(dòng)子區(qū)域在逆向轉(zhuǎn)座到新的 DNA 區(qū)域時(shí)會(huì)丟失。

在標(biāo)準(zhǔn)映射算法通常會(huì)剪切掉的一些數(shù)據(jù)中，張和博士后研究員陳曉龍博士認(rèn)識(shí)到，DNA 中的剪切模式看起來(lái)像 FOXR2 基因內(nèi)部的 L1。在一瞬間，曾與 L1 合作的博士后研究員 Diane Flasch 博士發(fā)現(xiàn)了 L1 調(diào)節(jié)元件的跡象。研究人員采用了一種特殊技術(shù)，對(duì)較長(zhǎng)的 DNA 區(qū)域進(jìn)行測(cè)序，以解碼 FOXR2 中這種逆轉(zhuǎn)錄 L1 的結(jié)構(gòu)。

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