突變基因可能為新的治療選擇打開大門

密歇根大學羅杰癌癥中心的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，一個突變基因會影響年輕人腦腫瘤細胞的生長，表明對新治療策略的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)最近發(fā)表在Cell Reports上，為具有這種基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者提供了更有效的治療方法。

蛋白質(zhì)編碼基因 ATRX 在剛剛超過一半的高級別膠質(zhì)瘤年輕成人患者中發(fā)生突變，最常見于青少年和 40 歲以下的成年人。盡管一些研究已經(jīng)暗示了為什么 ATRX 在膠質(zhì)瘤中發(fā)生突變，但仍然存在許多問題，研究人員還無法使用藥物來靶向突變。UM Rogel 癌癥中心和 UM CS Mott 兒童醫(yī)院的兒科神經(jīng)腫瘤學家、Chad Carr 研究員 Carl Koschmann 醫(yī)學博士說：“我們?nèi)栽诹私鉃槭裁此?jīng)常影響這一人群以及它如何影響對靶向治療的反應。”兒科腦腫瘤中心，該研究的首席研究員。

這項研究讓 Koschmann 和他的團隊更深入地了解了 ATRX 突變體如何在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中發(fā)揮作用，以及它與一類稱為 ATM 抑制劑的藥物的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，具有突變 ATRX 的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞具有較少量和活性的稱為檢查點激酶 1 (Chk1) 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的分裂。“它基本上是一種木偶蛋白，”他說。“當你沒有足夠的 Chk1 時，你的細胞周期就會失調(diào)。”

輻射通常會阻止細胞循環(huán)和分裂，健康細胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞會利用這段時間來修復受損的 DNA 以維持細胞的強度。但這些檢查不適用于 ATRX 突變細胞。輻射后，突變細胞繼續(xù)循環(huán)，修復DNA的能力有限。這使得細胞對輻射更敏感，但科施曼和他的團隊并沒有完全消除，而是發(fā)現(xiàn)另一個檢查點基因——檢查點激酶 2 (Chk2)——在 Chk1 沉默時“填充”，使突變的細胞能夠在輻射中存活在某種程度上。

有了這些知識，該團隊研究了輻射增敏劑，即與輻射一起服用的藥物，如何與 ATRX 突變細胞相互作用并靶向這種獨特的生物學。

在之前的一項研究中，Castro-Lowenstein 實驗室的 Koschmann 及其同事發(fā)現(xiàn)輻射是治療 ATRX 基因突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的有效方法。他們假設加入 ATM 抑制劑(一類輻射增敏劑，可阻止 Chk2 補償非活性 Chk1)將提高小鼠實驗室樣本中放射治療的功效。

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