根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院科學(xué)家的一項(xiàng)新研究，與阿爾茨海默病相關(guān)的基因突變改變了該病患者某些免疫細(xì)胞中的信號(hào)通路。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，使用一種目前正在癌癥臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試的藥物來阻斷該通路可以防止該疾病的許多特征。結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致新的策略來阻止阿爾茨海默病的發(fā)展或減緩其進(jìn)展。
該研究于 12 月 1 日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上，重點(diǎn)關(guān)注小膠質(zhì)細(xì)胞，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，當(dāng)大腦出現(xiàn)問題時(shí)，它們首先做出反應(yīng)。研究已經(jīng)確定了許多與阿爾茨海默病相關(guān)的遺傳變異，這些變異在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)，提供了令人信服的證據(jù)，表明這些細(xì)胞內(nèi)的改變可能在疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮作用。
“小膠質(zhì)細(xì)胞在健康條件下是大腦的守護(hù)者，但在疾病條件下可能會(huì)變得有害。我們的目標(biāo)是確定它們?nèi)绾巫兊糜卸静⒋龠M(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，以及我們是否可以確定免疫調(diào)節(jié)劑來逆轉(zhuǎn)毒性而不削弱其正常的保護(hù)功能，”資深作者、海倫和羅伯特·阿佩爾阿爾茨海默病研究所主任Li Gan 博士說。疾病研究所和伯頓 P. 和朱迪思 B. Resnick威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Feil 家族腦和心智研究所神經(jīng)退行性疾病杰出教授。
阿爾茨海默病是老齡化過程中最普遍的神經(jīng)退行性疾病，全世界約有 4600 萬人受到影響。理論指出了許多潛在的原因，包括與年齡相關(guān)的大腦變化，以及遺傳、環(huán)境和生活方式因素。這些會(huì)導(dǎo)致大腦中有毒蛋白質(zhì)的積累——根據(jù)最近的證據(jù)，免疫系統(tǒng)發(fā)生變化——從而導(dǎo)致神經(jīng)元及其連接的喪失。
為了研究大腦的免疫細(xì)胞如何導(dǎo)致阿爾茨海默病，Gan 博士和她的同事首先在阿爾茨海默病患者的大腦中建立了個(gè)體小膠質(zhì)細(xì)胞的分子指紋，這些患者攜帶TREM2基因突變，顯著增加了個(gè)體發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)阿爾茨海默氏病。TREM2 是一種主要由大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的受體，除其他功能外，它通過一種名為 AKT 的酶發(fā)出信號(hào)以調(diào)節(jié)炎癥和新陳代謝。
該團(tuán)隊(duì)隨后通過結(jié)合兩種品系建立了小鼠模型;一種在TREM2基因中攜帶 AD 相關(guān)突變，另一種表現(xiàn)出 Tau 聚集體，這是阿爾茨海默氏腦的主要病理標(biāo)志之一。突變的患者和小鼠都表現(xiàn)出與記憶相關(guān)的缺陷，他們的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)高水平的炎癥分子，并表現(xiàn)出過度活躍的 AKT 信號(hào)通路。在小鼠中，用一種叫做 MK-2206 的藥物抑制 AKT 可以逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥特性，并防止突觸毒性——一種對(duì)大腦神經(jīng)元的損傷，是阿爾茨海默病的標(biāo)志。
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