未成熟的細胞如何長成紅細胞？

身體中的每一個細胞，無論是皮膚、肌肉還是大腦，都是經(jīng)過特化后獲得了獨特特性的通用細胞。這個過程比紅細胞更具戲劇性。

為了給攜氧血紅蛋白留下盡可能多的空間，這些前體紅細胞中的所有其他物質(zhì)——細胞核、線粒體、核糖體等。-將被移除。用血紅蛋白阻斷紅細胞非常重要。這樣可以保證身體所有組織器官都能充分利用氧氣維持正常功能。

但是這種細胞重塑是如何開始的呢？

20多年來，哈佛醫(yī)學院細胞生物學教授丹尼爾芬利(Daniel Finley)一直試圖揭示這種深刻的細胞轉(zhuǎn)化背后的過程。

現(xiàn)在，由于技術的進步和波士頓兒童醫(yī)院實驗室偶爾會有研究人員開會，芬利和他的合作者已經(jīng)確定了紅細胞特化背后的機制，并發(fā)現(xiàn)它是由他在1995年首次研究的一種酶控制的。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在8月4日的《科學》雜志上，這可能會導致血液疾病和新癌癥療法的發(fā)展。

芬利說：“高度特化細胞的產(chǎn)生對于向組織輸送氧氣、我們的觀察和繁殖以及制造皮膚的能力非常重要?！傲私膺@種情況如何能夠幫助我們更好地理解生物的一些最基本的屬性?！?

該研究的第一作者、醫(yī)學博士研究生安東尼阮(Anthony Tuan Nguyen)說，在細胞特化過程中，未成熟細胞中不需要的部分被蛋白酶體、被蛋白質(zhì)吞噬的分子串或細胞的“垃圾壓縮機”清除。

研究人員開始尋找機制來控制哪些部分被破壞，哪些部分在前體紅細胞完好無損之前受到保護。

芬利有一種預感，這個過程是由一種叫做UBE2O的酶控制的，他和他的同事在20世紀90年代就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種酶。這種酶通過用被稱為泛素的小蛋白質(zhì)標記細胞部位來標記它們的破壞。這個標記允許蛋白酶體識別細胞進行破壞。一系列被稱為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)的機器在體內(nèi)不斷開啟，以去除不必要的蛋白質(zhì)并保持細胞凌亂。

此前，UPS與紅細胞的特化無關。然而，在早期對UBE2O的研究中，芬利注意到未成熟的紅細胞中有大量的酶。這是一條有力的線索。UBE2O的顯著存在，加上其作為細胞碎片清除劑的已知功能，使其成為細胞特化關鍵調(diào)節(jié)劑的有前途的候選物。然而，當芬利第一次意識到這一點時，他既沒有技術也沒有資金來分析紅細胞發(fā)育的必要分子細節(jié)。

“這是逃跑的魚，”他說。

20年后，當他遇到波士頓兒童醫(yī)院HMS病理學教授馬克弗萊明時，芬利需要重新開始他被放棄的調(diào)查。在研究血細胞時，弗萊明發(fā)現(xiàn)了一種缺乏UBE2O酶的突變小鼠。弗萊明知道芬利對酶及其在細胞特化中可能的作用感興趣，所以他聯(lián)系了他。

研究人員觀察到，沒有這種酶的小鼠貧血，這是紅細胞缺乏的標志。這一觀察結(jié)果支持了UBE2O可能在紅細胞發(fā)育中起作用的觀點。

利用一系列依賴于大規(guī)模蛋白質(zhì)分析的測試，研究人員證實了這種酶的功能，這在最初的幾十年中是沒有見過的。他們的研究結(jié)果表明，缺乏UBE2O的未成熟紅細胞保留了數(shù)百種蛋白質(zhì)，并且不能特化。

研究人員還證明，當UBE2O從未成熟的紅細胞中分離出來并在其他細胞類型中測試時，它仍然標志著正確蛋白質(zhì)的破壞，這表明該酶是紅細胞特化的主要調(diào)節(jié)劑。

研究人員還沒有確定他們在紅細胞中發(fā)現(xiàn)的機制是否也能控制其他細胞的特化。芬利說有可能。

芬利說：“我認為我們的工作需要關注專業(yè)細胞發(fā)展背后的復雜過程，這在整個自然界中都可以看到。

因為這種酶在紅細胞的發(fā)育中起著重要的作用，研究人員說，他們希望他們的工作可以治療一些血液疾病和血液癌癥。這項研究表明，在小鼠中，UBE2O缺乏有效地抑制了稱為地中海貧血的血液疾病的癥狀。這項研究的這一方面對Nguyen特別有吸引力，他有與這種疾病相關的基因突變。

“識別和研究這種遺傳疾病的可能治療方法真的很令人興奮，”Nguyen說?！坝绕涫且驗檫@可能會影響到我個人?！?

本研究的合著者包括米格爾普拉多、保羅施米特、安諾普森達馬萊、約書亞威爾遜-格雷迪、魏明敏、迪恩坎帕納、耿天、袁石、韋雷娜德德勒、莫娜卡萬、娜塔莉庫恩勒、若奧保羅、姚宇和米切爾維斯，他們都在孟菲斯的圣裘德兒童研究醫(yī)院；安大略省彼得吉爾根研究和學習中心的莫尼卡法官；馬克弗萊明和史蒂文吉吉。

該研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院5R21HL116210、5R01HL125710、U01 HD39372和R01 CA115503的資助。NIH醫(yī)學科學培訓計劃授予T32GM007753NIH F30授予HL124980授予DK098285的NIKH01生物獎授予6780680-01和鉆石黑帆貧血基金會。

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