腫瘤異質性可能是小細胞肺癌患者化療耐藥的原因

休斯頓-小細胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的14%，通常對化療耐藥快，導致臨床效果差。幾十年來，治療方法幾乎沒有改變，但德克薩斯大學MD安德森癌癥中心分校的一項研究發(fā)現(xiàn)，化療導致腫瘤異質性增加，從而導致多種耐藥機制的發(fā)展。

由胸/頭頸部醫(yī)學腫瘤學副教授勞倫阿維特拜爾斯博士領導的研究小組今天在《自然癌癥》發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。早期結果發(fā)表在2018年芝加哥美國癌癥研究學會年會上。

拜爾斯說：“在過去的30年里，治療進展甚微，以鉑類為基礎的化療仍然是護理標準的支柱。因此，各階段的五年生存率不到7%?！薄按蠖鄶?shù)患者最初對鉑類化療反應良好，但在幾個月內復發(fā)。當腫瘤復發(fā)時，沒有有效的二線治療?！?

研究團隊發(fā)現(xiàn)，經過治療，SCLC腫瘤發(fā)展迅速。治療前，小細胞肺癌大體上是同質的，在整個腫瘤中發(fā)現(xiàn)了相同類型的細胞。在治療的幾周和幾個月內，許多新的不同類型的細胞出現(xiàn)了。腫瘤的這種多樣性被稱為腫瘤內異質性。

拜爾斯說：“因為它最終會導致不同細胞同時出現(xiàn)多種耐藥機制的癌癥，治療起來會變得更加困難?！薄耙恍┘毎赡芡ㄟ^一種機制或途徑產生耐藥性，而另一些細胞可能通過另一種機制或途徑產生耐藥性。耐藥性治療只會殺死一些癌細胞。”

一種新方法

研究SCLC產生耐藥性的原因和方式面臨的挑戰(zhàn)是，對于大多數(shù)患者來說，無需活檢或手術即可確認癌癥復發(fā)。這給研究人員留下了很少的SCLC樣本，可用于耐藥腫瘤的基因組和生物標志物分析。

為了克服反復發(fā)作的SCLC樣本的缺乏，研究團隊通過從簡單的血液樣本中分離循環(huán)腫瘤細胞(CTC)來開發(fā)一種新的疾病模型。置于小鼠皮下的細胞會形成代表患者的腫瘤。這些被稱為循環(huán)腫瘤細胞衍生異種移植物(CDX)的小細胞肺癌模型對每個患者來說都是獨特的，并提供了一個評估治療反應和治療后可能變化的機會。

研究人員對14個CDX模型進行了單細胞核糖核酸測序，以確定仍對化療有耐藥性的單細胞與CDX腫瘤之間的基因表達差異。他們還對治療前、治療中和治療后從患者體內回收的循環(huán)腫瘤細胞進行了直接測序。

拜爾斯說：“據(jù)我們所知，這是第一次將這種方法直接用于實體瘤患者的血液樣本，并通過單個循環(huán)腫瘤細胞的RNA測序進行分析?！薄拔覀冊趩蝹€細胞水平上觀察了同一患者治療前后的腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)該患者的循環(huán)腫瘤細胞具有相同的細胞多樣性。"

臨床意義和未來研究

拜爾斯的實驗室開始研究是什么導致了小細胞肺癌的進化和腫瘤的異質性，以觀察這種進化是否可以被阻止或預防。臨床上，他們希望研究積極的早期治療方法，以便在癌癥復發(fā)前將新藥帶給處于治療維持階段的患者。目前，大多數(shù)小細胞肺癌的臨床試驗都是在腫瘤復發(fā)并產生耐藥性后招募患者。

拜爾斯說：“如果你看看許多復發(fā)小細胞肺癌的可用治療方法，實際上只有少數(shù)患者看到任何反應——這項研究可能解釋了原因。”“下一步是設計實驗，以便在癌癥有機會發(fā)展并變得更加復雜和難以治療之前，盡快將藥物給予患者?！?

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