研究揭示了線粒體如何報告壓力

LMU 研究人員發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì) DELE1 檢測細胞器壓力的機制。這為治療神經(jīng)退行性疾病提供了一種可能的新方法。

長期以來，研究人員一直認為線粒體功能障礙、細胞內(nèi)部的小細胞器與衰老過程和與年齡相關的疾病(如阿爾茨海默病)之間存在聯(lián)系。“許多此類疾病無法治愈——部分原因是我們還不了解基本機制，”來自 LMU 慕尼黑基因中心的Lucas Jae 教授說。

通常，線粒體功能障礙是由各種形式的壓力觸發(fā)的——這是眾所周知的。壓力可以來自細胞，也可以來自線粒體本身，例如通過細胞呼吸過程中發(fā)生的活性氧。盡管它們有自己的基因組，但線粒體無法獨立應對壓力。“這意味著必須將干擾報告給細胞的其他部分，”慕尼黑基因中心的Evelyn Fessler 博士解釋說。

在Nature Communications中，F(xiàn)essler 和 Jae 與 Luisa Krumwiede 一起描述了一種機制，即人類中的一種特殊蛋白質(zhì) DELE1 在被輸入線粒體時檢測到各種壓力并將它們報告給細胞。這可能導致不同的反應，例如修復或誘導細胞死亡。

已知分子，未知機制

兩年前，Jae 的團隊探討了線粒體壓力如何實際報告給細胞的問題。研究人員發(fā)現(xiàn)了一個由 OMA1、DELE1 和 HRI 蛋白組成的新信號通路，負責處理這些任務。“所以我們知道哪些因素可以識別線粒體壓力，但我們不了解關鍵方面，”Jae 回憶道。“DELE1 信號是如何從線粒體進入細胞質(zhì)的?DELE1 作為一種單獨的蛋白質(zhì)如何檢測多種不同類型的壓力?”

現(xiàn)在研究人員已經(jīng)找到了答案。DELE1不斷輸入線粒體并被蛋白酶加工。在線粒體深處，DELE1 隨后迅速降解。因此，有分子不斷通過線粒體的外膜和內(nèi)膜進入。

線粒體壓力導致這個導入過程失敗。新的 DELE1 分子在進入線粒體的途中被阻止，并且根據(jù)干擾的來源，要么被 OMA1 切割，要么在細胞器外保持未切割。在任何情況下，具有信號傳導作用的 DELE1 蛋白部分在胞質(zhì)溶膠中是暴露的。“所有不同類型的壓力都會導致 DELE1 的導入和處理所涉及的子步驟之一停止，”Jae 總結(jié)道。這就是檢測線粒體壓力的方式。

DELE1 還識別線粒體酶 PITRM1 和 MPP 的功能障礙。在神經(jīng)退行性疾病中，這些酶發(fā)生突變。“特別是與此類缺陷相關，我們觀察到 DELE1 檢測問題并通知細胞對于細胞存活很重要，”Jae 指出。

接下來發(fā)生什么?“現(xiàn)在我們了解了機制，我們可以調(diào)查許多不同的情況，”Fessler 報告說。研究人員希望了解如何決定細胞是由于應激反應進入修復階段還是進入程序性細胞死亡，否則會帶來危險。他們還希望能夠調(diào)節(jié)信號通路，使其在線粒體應激時有利于細胞存活：一種治療神經(jīng)退行性疾病的可能方法。

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