FDA拒絕Reata慢性腎病藥物申請(qǐng)

FDA拒絕了ReataPharmaceuticals的巴多索隆甲基(“巴多索隆”)的新藥申請(qǐng)(NDA)，用于治療由阿爾波特綜合征引起的慢性腎病(CKD)患者。

根據(jù)積極的臨床數(shù)據(jù)讀數(shù)，Bardoxolone是Reata的兩種藥物之一，這兩種藥物推動(dòng)該公司股價(jià)在2019年和2020年飆升至81%，導(dǎo)致人們猜測(cè)該公司將被安進(jìn)收購(gòu)。

盡管Reata股價(jià)在今天開(kāi)盤(pán)(東部時(shí)間上午9:30)下跌10%，至23.49美元，但投資者隨后對(duì)該股進(jìn)行反彈，導(dǎo)致該股在交易結(jié)束時(shí)再次飆升25%，至32.74美元，盡管報(bào)告稱(chēng)2021年凈虧損為2.97386億美元，而2020年凈虧損為2.47752億美元。

該公司公布的第四季度每股收益為2.35美元，高于分析師一致預(yù)測(cè)的2.31美元，投資者似乎對(duì)此感到放心，并表示截至2021年12月31日，其現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物為5.903億美元，將使其能夠通過(guò)以下方式為運(yùn)營(yíng)提供資金：到2024年底，這一數(shù)字仍低于一年前的8.182億美元。

Reata周五晚些時(shí)候承認(rèn)FDA已向其發(fā)送了一份完整回復(fù)函(CRL)，表明其無(wú)法批準(zhǔn)巴多索隆新藥申請(qǐng)，該公司股價(jià)下跌，然后重新上漲。

“根據(jù)審查，F(xiàn)DA得出的結(jié)論是，它不認(rèn)為提交的數(shù)據(jù)表明巴多索龍能夠有效減緩阿爾波特綜合征患者的腎功能喪失并降低進(jìn)展為腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，并要求提供更多數(shù)據(jù)支持巴多索隆的有效性和安全性，”雷塔在一份聲明中說(shuō)。

該機(jī)構(gòu)的結(jié)論是在FDA心血管和腎臟藥物咨詢委員會(huì)于2021年12月8日一致建議反對(duì)批準(zhǔn)bardoxolone近三個(gè)月后得出的。該委員會(huì)對(duì)Reata提供的證據(jù)是否表明bardoxolone能有效減緩CKD進(jìn)展投了反對(duì)票。阿爾波特綜合征患者——并且其益處大于風(fēng)險(xiǎn)。

FDA工作人員在會(huì)前簡(jiǎn)報(bào)文件中對(duì)III期CARDINAL試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提出了質(zhì)疑，特別是它是否充分評(píng)估了巴多索隆對(duì)腎臟疾病進(jìn)展的影響，以及它區(qū)分可逆藥效學(xué)效應(yīng)和減緩疾病進(jìn)展的作用。

工作人員還對(duì)該研究的估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)治療結(jié)束測(cè)量、清除期長(zhǎng)度和巴多索隆的安全性(特別是增加尿白蛋白與肌酐比率、增加血壓和減輕體重)提出了疑問(wèn)。

“考慮到負(fù)面簡(jiǎn)報(bào)文件以及在唯一投票問(wèn)題上一致投票反對(duì)巴多索龍，這一結(jié)果并不完全令人驚訝，”罕見(jiàn)疾病高級(jí)董事總經(jīng)理兼SVBLeerink高級(jí)研究分析師JosephP.Schwartz在一份研究報(bào)告中寫(xiě)道。

他指出，Reata繼續(xù)在常染色體顯性多囊腎病患者的III期FALCON試驗(yàn)(NCT03918447)中研究巴多索隆。該公司已提交方案修正案，將試驗(yàn)的主要終點(diǎn)更改為第108周(之前為第52周)治療結(jié)束后eGFR相對(duì)于基線的變化。樣本量從550名患者增加到850名患者;目前已有超過(guò)500名患者入組。

根據(jù)Reata的說(shuō)法，F(xiàn)DA在其CRL中表示，巴多索龍的問(wèn)題“可以通過(guò)提供有效性證據(jù)來(lái)解決，其中包括來(lái)自充分且良好對(duì)照研究的證據(jù)，該研究顯示對(duì)患者腎功能喪失率具有臨床相關(guān)影響阿爾波特綜合征，或者對(duì)臨床結(jié)果的影響(即捕捉阿爾波特綜合征患者感覺(jué)、功能或生存的終點(diǎn))。”

“此外，F(xiàn)DA表示，我們需要解決巴多索隆是否對(duì)QT間期(一種心電圖測(cè)量方法，計(jì)算為從Q波開(kāi)始到T波結(jié)束的時(shí)間)具有臨床相關(guān)影響，并表明巴多索隆已證實(shí)的臨床益處大于其風(fēng)險(xiǎn)，”Reata補(bǔ)充道。

“我們計(jì)劃與FDA密切合作，將這種重要的藥物帶給美國(guó)患者，”Reata補(bǔ)充道。

“非常失望”

Reata董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官J.WarrenHuff補(bǔ)充道：“這一結(jié)果對(duì)我們公司以及參與我們針對(duì)Alport綜合征患者的巴多索龍開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的許多患者、家屬和研究人員來(lái)說(shuō)是非常令人失望的。”“我們將繼續(xù)與FDA合作，確認(rèn)我們奧爾波特綜合癥項(xiàng)目的下一步行動(dòng)。”

Huff在2020年1月接受GENEdge采訪時(shí)解釋了巴多索龍的設(shè)計(jì)原理：

“我們的藥理學(xué)非常有趣的是它可以治療疾病的炎癥基礎(chǔ);它不能治療血壓，”赫夫解釋道。“這些患者都在服用降壓藥物，以實(shí)現(xiàn)最佳的血壓控制。我們的藥物可以治療線粒體功能障礙，從而驅(qū)動(dòng)腎臟的炎癥過(guò)程。當(dāng)我們給予它時(shí)，我們看到他們的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)迅速恢復(fù)。與安慰劑相比，這一點(diǎn)得以維持。”

2019年11月，Reata報(bào)告了一項(xiàng)為期兩年的研究的一年數(shù)據(jù)，顯示服用巴多索隆的患者在第48周時(shí)的GFR改善了約+5、4.5或5分，而服用巴多索隆的患者的GFR則降低了4.5至5分?；颊唠S機(jī)接受安慰劑。

一年后的2020年11月，Reata報(bào)告了III期CARDINAL試驗(yàn)(NCT03019185)的第二年積極數(shù)據(jù)，顯示在第100周時(shí)，接受巴多索??隆治療的意向治療(ITT)患者與安慰劑相比，在eGFR相對(duì)于基線的平均變化為7.7mL/min/1.73m2。在第104周(治療第二年最后一次給藥后4周)，接受巴多索??隆治療的ITT人群中的患者與安慰劑相比，eGFR相對(duì)于基線的平均變化為4.3mL/min/1.73m2，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。

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