新研究闡明了由 BRCA 突變引起的癌癥復(fù)發(fā)的原因

賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心 BRCA 巴塞爾中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了可能使與 BRCA1/2 基因突變相關(guān)的乳腺癌和卵巢癌更容易復(fù)發(fā)的因素。

這些突變強(qiáng)烈地使女性易患乳腺癌和卵巢癌，并且這些癌癥在初始治療后具有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在本周發(fā)表在《自然通訊》上的這項(xiàng)新研究中，研究人員比較了原發(fā)性和復(fù)發(fā)性 BRCA1/2 突變相關(guān)乳腺癌和卵巢癌患者的大量腫瘤，并發(fā)現(xiàn)了與復(fù)發(fā)相關(guān)的多個(gè)特征，包括可能導(dǎo)致有望提高腫瘤修復(fù)治療引起的 DNA 損傷的能力。

“這些結(jié)果表明了耐藥復(fù)發(fā)的關(guān)鍵生物學(xué)特征，這為治療 BRCA1/2 突變癌癥提供了新的可能性，”該研究的資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼 BRCA 相關(guān)研究的 Pearl Basser 教授、醫(yī)學(xué)博士凱瑟琳·內(nèi)森森說醫(yī)學(xué)院，艾布拉姆森癌癥中心副主任，BRCA 巴塞爾中心遺傳學(xué)主任。

BRCA1 和 BRCA2 蛋白是關(guān)鍵的 DNA 修復(fù)蛋白。它們的功能喪失使一些細(xì)胞極易受到 DNA 損傷，包括引發(fā)癌癥的損傷。BRCA1 或 BRCA2 基因失活突變的女性一生患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)非常高，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)也很高。一些得知自己有 BRCA1/2 突變的女性選擇手術(shù)切除乳房和卵巢以降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，而另一些女性則接受密切監(jiān)測(cè)，旨在早期發(fā)現(xiàn)癌癥。

不幸的是，許多女性只有在乳腺癌或卵巢癌發(fā)展后才知道她們有 BRCA1/2 突變，通常是在疾病進(jìn)展到無法通過手術(shù)治愈的時(shí)候。這些與 BRCA1/2 突變相關(guān)的腫瘤通?？梢酝ㄟ^化療藥物和放療來緩解，這利用了腫瘤較低的 DNA 修復(fù)能力。但這些腫瘤在患者完成一線治療后的幾年內(nèi)具有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)——而科學(xué)家對(duì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)的因素知之甚少。

在這項(xiàng)研究中，Nathanson 的團(tuán)隊(duì)檢查了來自 BRCA1/2 突變攜帶者的 67 組原發(fā)性和復(fù)發(fā)性乳腺和卵巢腫瘤。對(duì)于每一組，他們比較了原發(fā)腫瘤中的 DNA 突變、基因活動(dòng)模式和其他腫瘤細(xì)胞特征，以了解這些特征與復(fù)發(fā)腫瘤有何不同。

“我們假設(shè)配對(duì)腫瘤之間的差異可能指向允許復(fù)發(fā)的腫瘤進(jìn)化機(jī)制，”內(nèi)森森說。

一個(gè)新的觀察結(jié)果是，特別是在 BRCA1 突變復(fù)發(fā)性癌癥中，腫瘤細(xì)胞通常已經(jīng)轉(zhuǎn)為表達(dá) BRCA2 蛋白信使 RNA 分子的特定同種型。這種異構(gòu)體比正常長(zhǎng)度的 BRCA2 RNA 略短。它被翻譯成通常的 BRCA2 蛋白，但比正常的 BRCA2 信使 RNA 更穩(wěn)定，因此預(yù)計(jì)與 BRCA2 蛋白水平的增加有關(guān)——這似乎是提高 DNA 修復(fù)能力的一種方式。

一般來說，用強(qiáng) DNA 損傷藥物和/或放射治療的腫瘤可能會(huì)在治療中更好地存活，并最終復(fù)發(fā)，當(dāng)它們可以提高其修復(fù) DNA 損傷的能力時(shí)。研究人員將較短形式的 BRCA2 RNA 的存在不僅與癌癥復(fù)發(fā)聯(lián)系起來，而且與顯著降低患者的生存時(shí)間有關(guān)。

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