Poziotinib 在 EGFR 外顯子 20 突變型非小細(xì)胞肺癌中具有活性

由德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的波齊替尼治療具有表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 外顯子 20 突變的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的 II 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥物具有顯著的抗腫瘤活性和療效高度依賴(lài)于外顯子 20 環(huán)插入的位置，這可能會(huì)影響未來(lái) EGFR 外顯子 20 靶向治療的臨床試驗(yàn)。

今天發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上的這項(xiàng)研究顯示，所有EGFR 外顯子 20突變患者的總體反應(yīng)率為 32% ，但這種療效因突變的位置而異：觀(guān)察到“近 -環(huán)”插入，觀(guān)察到“遠(yuǎn)環(huán)”插入的響應(yīng)率為 0%。該結(jié)果基于研究團(tuán)隊(duì)在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的支持該藥物在 EGFR 外顯子 20 突變患者中的活性的早期研究結(jié)果，以及《自然》雜志上的一項(xiàng)研究，該研究表明按結(jié)構(gòu)和功能對(duì) EGFR 突變進(jìn)行分類(lèi)可以更準(zhǔn)確地匹配 NSCLC 患者到有效的治療。

“EGFR 外顯子 20 突變型肺癌通常對(duì)在很大程度上成功靶向經(jīng)典 EGFR 突變的酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 類(lèi)型反應(yīng)不佳，使這一患者群體幾乎沒(méi)有有效的治療選擇，”資深作者 John Heymach 說(shuō), MD, Ph.D.，胸部/頭頸內(nèi)科腫瘤學(xué)主任。“我們的研究不僅為潛在有益的治療選擇帶來(lái)了希望，而且為更好地靶向 EGFR 外顯子 20 突變并設(shè)計(jì)更有效的臨床試驗(yàn)提供了新的精確度水平。”

外顯子 20 突變的特征在于在 αC 螺旋的 C 末端之后的環(huán)中插入額外的氨基酸，其中外顯子 20 在 EGFR 蛋白內(nèi)折疊。這些插入會(huì)導(dǎo)致藥物結(jié)合袋出現(xiàn)缺陷，從而降低對(duì)某些 TKI 的敏感性。用于鑒定突變的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)序方法包括插入氨基酸的位置。在這項(xiàng)研究中，研究人員將近環(huán)插入定義為氨基酸 A767 至 P772，以及 P772 之外的遠(yuǎn)環(huán)插入。

早期的試驗(yàn)結(jié)果暗示了插入位置的重要性，因此研究團(tuán)隊(duì)使用了包括細(xì)胞系和分子動(dòng)力學(xué)模擬在內(nèi)的臨床前模型來(lái)研究這一觀(guān)察結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)外顯子 20 插入位于近環(huán)而不是遠(yuǎn)環(huán)時(shí)，第二代 TKI 波齊替尼更有效地與 EGFR 蛋白結(jié)合。當(dāng)基于插入環(huán)位置分析臨床反應(yīng)時(shí)，這一發(fā)現(xiàn)得到了驗(yàn)證。

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