由新加坡國家癌癥中心(NCCS)和A*STAR的新加坡基因組研究所(GIS)領(lǐng)導(dǎo)的臨床醫(yī)生和科學(xué)家團(tuán)隊與歐洲和韓國的合作者一起，使用單細(xì)胞技術(shù)揭示了結(jié)直腸癌的中心二分法癌細(xì)胞，從而提出了對該疾病分類系統(tǒng)的更新。這些發(fā)現(xiàn)于2022年6月30日發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》上，對結(jié)直腸癌的藥物開發(fā)和治療方法具有重要意義。
在新加坡和世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是最常見的癌癥之一，也是癌癥死亡的第二大原因。由于它是一種異質(zhì)性疾病，患者之間存在顯著的生物學(xué)和臨床差異，因此治療結(jié)直腸癌并根據(jù)疾病生物學(xué)指導(dǎo)為患者開具個體化治療是一項挑戰(zhàn)。2015年，臨床醫(yī)生和科學(xué)家根據(jù)腫瘤表達(dá)的基因(轉(zhuǎn)錄組學(xué))對結(jié)直腸癌進(jìn)行分類，導(dǎo)致2015年國際共識分子亞型(CMS1-4)分類，即迄今為止最強(qiáng)大和最廣泛使用的轉(zhuǎn)錄組學(xué)系統(tǒng)。然而，CMS分類依賴于對整個腫瘤的轉(zhuǎn)錄組分析，這意味著與癌細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞的個體差異基質(zhì)細(xì)胞(例如免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管細(xì)胞)模糊不清，無法區(qū)分。
GIS空間和單細(xì)胞系統(tǒng)副主任、共同資深作者ShyamPrabhakar教授說：“目前的結(jié)直腸癌分類系統(tǒng)并沒有充分突出該疾病的分子基礎(chǔ)。”“我們的團(tuán)隊檢查了惡性(上皮)細(xì)胞亞型并定義了它們的特性，以使用單細(xì)胞分析了解它們與其他細(xì)胞的相互作用，以便我們能夠準(zhǔn)確地描述結(jié)直腸癌的異質(zhì)性。”
NCCS和GIS領(lǐng)導(dǎo)的研究小組分析了來自新加坡、比利時和韓國的63名結(jié)腸直腸癌患者的141個腫瘤樣本中的373,000個單細(xì)胞。使用單細(xì)胞和大量轉(zhuǎn)錄組學(xué)，研究小組發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞屬于兩種主要的上皮亞型，它們被稱為內(nèi)在一致分子亞型(iCMS)，由iCMS2和iCMS3組成，揭示了跨越先前分類的中心二分法結(jié)直腸癌。每個亞型的特點(diǎn)是不同的分子信號級聯(lián)和DNA復(fù)制或缺失模式、關(guān)鍵基因突變、RNA豐度模式和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
結(jié)直腸癌被廣泛分為兩種系統(tǒng)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)和微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)結(jié)直腸癌。MSI-H結(jié)直腸癌被認(rèn)為對免疫治療非常敏感，而MSS癌癥對免疫治療無效。藥物開發(fā)和臨床試驗正在進(jìn)行中，以解決這一迫切未滿足的需求，即尋找可以治療MSS結(jié)直腸癌的免疫療法。然而，這些試驗?zāi)壳皩SS結(jié)直腸癌歸為一組。
研究小組發(fā)現(xiàn)，三分之一的MSS腫瘤是iCMS3亞型，其癌細(xì)胞與MSI癌癥而非其他MSS癌癥更相似。了解MSI-H癌癥和iCMS3MSS癌癥之間的相似性可能會導(dǎo)致識別可用于調(diào)整和修改免疫治療方案的成分，這可能對這些生物學(xué)與MSI-H癌癥相似的患者最有效。相反，了解iCMS2MSS癌癥的獨(dú)特生物學(xué)可以使靶向藥物開發(fā)專注于這組結(jié)腸直腸癌。此外，已知具有最高轉(zhuǎn)移傾向的CMS4組結(jié)直腸癌平均分為iCMS2和iCMS3亞型。在這兩組之間，具有iCMS3的CMS4癌癥上皮細(xì)胞的預(yù)后最差。
根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，研究小組提出了一種改進(jìn)的CMS分類，稱為“IMF”，根據(jù)上皮狀態(tài)、微衛(wèi)星狀態(tài)和纖維化的存在將結(jié)直腸癌分為五組。提議的IMF分類為結(jié)直腸癌及其起源、演變和對治療的反應(yīng)提供了新的見解。對五組生物學(xué)的進(jìn)一步臨床前和臨床研究可以為預(yù)防、診斷和治療提供信息。
“目前，臨床試驗的重點(diǎn)是使用免疫療法組合將微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌作為一組進(jìn)行治療，而不考慮微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌之間的差異。我們的研究通過表明存在根本不同的生物學(xué)亞群，改變了對結(jié)直腸癌多樣性的理解具有獨(dú)特的上皮特征、微衛(wèi)星狀態(tài)和與纖維化的相互作用。這可以幫助有目的地制定藥物開發(fā)策略，以有效地針對這些不同的結(jié)直腸癌亞群，“共同資深作者、高級顧問和研究部主任IainTan副教授說醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)，NCCS。
研究小組計劃進(jìn)行進(jìn)一步分析，以表征iCMS2和iCMS3細(xì)胞的生物學(xué)特性、相互作用和藥物反應(yīng)，并重新分析來自臨床試驗的數(shù)據(jù)，以確定這兩種癌癥類型之間治療反應(yīng)的差異。
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