新生小鼠的病毒感染誘發(fā)成年小鼠自身免疫性胃炎

在2022年2月28日發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)針對小鼠的研究中(“鼠玫瑰花病毒感染破壞胸腺中樞耐受性會(huì)誘發(fā)自身免疫性胃炎”)，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家證明這是一種新機(jī)制，新生小鼠感染玫瑰病毒(MRV)(一種與人類玫瑰病毒高度相關(guān)的小鼠皰疹病毒)，在感染消退很久后，會(huì)在成年小鼠中誘發(fā)自身免疫性胃炎(AIG)。MRV是最近發(fā)現(xiàn)的一種病毒，可感染小鼠的胸腺和T細(xì)胞。

人類和小鼠玫瑰病毒是皰疹病毒家族的成員。該研究表明，人類玫瑰病毒作為人類自身免疫的可能原因值得研究。

“病毒與自身免疫性疾病有關(guān)，但它們被認(rèn)為引起自身免疫的最常見方式是通過交叉反應(yīng)免疫細(xì)胞。也就是說，當(dāng)身體產(chǎn)生免疫反應(yīng)來對抗病毒時(shí)，其中一些反應(yīng)也會(huì)無意中與正常組織發(fā)生反應(yīng)，這是一種‘誤傷’，”華盛頓大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)教授韋恩·橫山醫(yī)學(xué)博士說醫(yī)學(xué)院和該研究的高級作者。“我們認(rèn)為這不是MRV引起自身免疫的方式。”

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病學(xué)教授WayneYokoyama醫(yī)學(xué)博士是該研究的資深作者。[馬特·米勒/華盛頓大學(xué)]

一項(xiàng)早期研究表明，生命早期感染MTV(小鼠胸腺淋巴細(xì)胞病毒)會(huì)導(dǎo)致生命后期出現(xiàn)胃特異性自身抗體和AIG。橫山說：“我們希望對此進(jìn)行跟進(jìn)，并更深入地研究以確定原因，特別是自從上一篇論文發(fā)表以來，我們對胸腺的工作原理有了新的了解，并且有了新的試劑。”

自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素被歸因于遺傳和環(huán)境因素，但確定機(jī)制一直很困難。盡管早期的研究提出人類玫瑰色病毒感染是自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素，但事實(shí)證明，確定因果機(jī)制是難以捉摸的，很大程度上是因?yàn)閹缀跛腥祟愒谶M(jìn)入幼兒園時(shí)都感染了至少一種玫瑰色病毒，因此很難識別未感染的個(gè)體對于這樣的研究。此外，病毒在初次感染后通常在人體中保持休眠狀態(tài)，并且在急性感染和出現(xiàn)自身免疫之間需要很長一段時(shí)間。

小鼠玫瑰病毒會(huì)破壞胸腺的中樞耐受過程，導(dǎo)致循環(huán)中產(chǎn)生自我毀滅性自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。[橫山韋恩]

橫山說：“很難找到從未在犯罪現(xiàn)場的犯罪嫌疑人。”“作為臨床醫(yī)生，我們經(jīng)常直接觀察患病組織，如果沒有發(fā)現(xiàn)病毒，我們就得出結(jié)論，該疾病不是由病毒引起的。但我們面臨的情況是，病毒完全在其他地方造成損害。”

在這項(xiàng)研究中，研究人員探討了玫瑰病毒對胸腺中樞耐受性發(fā)展的破壞性作用。胸腺是位于胸骨后面的百里香葉狀淋巴器官，在胸腺中識別并消除自我破壞性T細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，在新生兒階段感染病毒幾個(gè)月后，小鼠出現(xiàn)了一種胃自身免疫性疾病(AIG)，這種疾病是由針對人體自身細(xì)胞的T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的。

橫山解釋說：“這種病毒進(jìn)入胸腺，T細(xì)胞在那里經(jīng)歷一個(gè)過程，選擇那些對免疫防御有用的細(xì)胞，并清除那些很可能損害人體自身組織的T細(xì)胞。”“這整個(gè)過程，稱為中樞耐受性，都會(huì)受到影響。不應(yīng)該離開胸腺的T細(xì)胞會(huì)被排出，幾個(gè)月后它們會(huì)出現(xiàn)在胃中，在從未感染病毒的地方引發(fā)自身免疫性疾病。”

橫山的團(tuán)隊(duì)包括兒科風(fēng)濕病學(xué)研究員塔林·比格利(TarinBigley)，也是該研究的第一作者，他們用小鼠玫瑰病毒感染新生小鼠，發(fā)現(xiàn)三個(gè)月后所有受感染的小鼠都出現(xiàn)了自身免疫性胃炎或胃部炎癥，盡管該病毒不存在于胃中。

“我們之前已經(jīng)確定了MRV的序列，并使用該序列衍生出分子探針，以確定它是否存在于自身免疫組織中，”橫山說。

研究人員表明，如果在病毒感染后的最初幾天內(nèi)通過抗病毒治療消除病毒，同時(shí)病毒仍在積極復(fù)制，三個(gè)月后小鼠就不會(huì)患上胃炎。

另一方面，如果研究人員在八周時(shí)用抗病毒藥物治療受感染的小鼠，當(dāng)活動(dòng)性感染消失時(shí)，小鼠在三個(gè)月后仍會(huì)出現(xiàn)胃炎。

“當(dāng)中樞耐受性被破壞時(shí)，自身反應(yīng)性T細(xì)胞就會(huì)進(jìn)入體內(nèi)，并在成年后的某個(gè)時(shí)候產(chǎn)生自身免疫。這種自身免疫比交叉反應(yīng)可以解釋的范圍要廣泛得多，因?yàn)楦腥緦?dǎo)致產(chǎn)生非常廣泛的自身抗體。重要的是，當(dāng)存在自身免疫性胃炎時(shí)，MRV并不在胃中，事實(shí)上，自身免疫在急性病毒感染很久之后就發(fā)生了，”Yokoyama說。

人們已經(jīng)普遍認(rèn)為，當(dāng)病毒蛋白與正常人類蛋白質(zhì)相似時(shí)，病毒感染可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病，因?yàn)橐种撇《镜目贵w最終會(huì)與正常人類細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，感染小鼠玫瑰病毒并產(chǎn)生AIG的測試小鼠會(huì)產(chǎn)生針對胃細(xì)胞蛋白質(zhì)和多種與自身免疫相關(guān)的正常蛋白質(zhì)的抗體。這些小鼠中的T細(xì)胞群偏向于自身免疫反應(yīng)。

“我們不認(rèn)為自身免疫性胃炎是分子模擬的結(jié)果，因?yàn)槲覀冇^察到了如此廣泛的自身抗體反應(yīng)，”比格利說。“觀察到受感染的小鼠除了抗胃自身抗體外還產(chǎn)生了多種自身抗體，這表明生命早期的鼠玫瑰色病毒感染會(huì)導(dǎo)致身體避免靶向自身蛋白質(zhì)的能力出現(xiàn)廣泛的缺陷。因此，我們的研究重點(diǎn)是感染對中樞耐受性的影響，而不是分子模擬。”

在未來的研究中，該團(tuán)隊(duì)將探索人類是否也發(fā)生類似的過程。橫山說：“[這項(xiàng)研究]提出了一種可能性，即這種機(jī)制可能是自身免疫與人類其他病毒感染相關(guān)的基礎(chǔ)。然而，當(dāng)發(fā)生自身免疫時(shí)，病毒可能不再存在，因此我們需要更好的策略在人類中建立這種聯(lián)系，以開辟通過針對病毒來治療自身免疫的新方法。”

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