酒精誘導(dǎo)的激素向大腦發(fā)出信號(hào)使醉酒的小鼠清醒

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，肝臟響應(yīng)乙醇消耗而產(chǎn)生的一種稱為成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)的激素如何保護(hù)小鼠免受乙醇引起的平衡和翻正反射喪失。研究表明，F(xiàn)GF21有效地向大腦發(fā)出信號(hào)，以加速從中毒中恢復(fù)，缺乏這種激素的小鼠在乙醇暴露后比野生型同窩小鼠需要更長的時(shí)間才能恢復(fù)翻正反射和平衡。研究結(jié)果表明，使用藥物治療急性酒精中毒有可能針對(duì)FGF21肝腦通路。

StevenKliewer博士說：“我們發(fā)現(xiàn)肝臟不僅參與酒精代謝，還向大腦發(fā)送激素信號(hào)，以防止中毒的有害影響，包括失去意識(shí)和協(xié)調(diào)能力。”他是該團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞代謝》上發(fā)表的論文的共同高級(jí)作者。“我們進(jìn)一步證明，通過注射將FGF21濃度提高到更高，我們可以顯著加速從中毒中恢復(fù)。FGF21通過激活大腦中控制警覺性的特定部分來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。”

Kliewer及其同事在一篇題為“FGF21通過激活去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)來對(duì)抗酒精中毒”的論文中報(bào)告了他們的研究，其中他們得出結(jié)論：“這些結(jié)果揭示了一種選擇性靶向去甲腎上腺素能神經(jīng)元的機(jī)制，該機(jī)制可能被證明對(duì)于治療去甲腎上腺素能神經(jīng)元的喪失有用。急性酒精中毒期間發(fā)生的意識(shí)和活動(dòng)能力受損。”

作者指出，成熟水果和花蜜中的果糖和其他單糖是許多動(dòng)物的豐富熱量來源，但食用這些糖自然發(fā)酵產(chǎn)生的乙醇可能會(huì)導(dǎo)致中毒，從而損害行動(dòng)能力和判斷力。“因此，消耗果糖和其他單糖的動(dòng)物已經(jīng)進(jìn)化出肝酶來分解代謝乙醇。”

研究小組繼續(xù)說道，F(xiàn)GF21是一種由多種代謝應(yīng)激(包括饑餓、蛋白質(zhì)缺乏、單糖和乙醇)在肝臟中誘導(dǎo)產(chǎn)生的激素。“對(duì)于人類來說，乙醇是迄今為止描述的最有效的FGF21誘導(dǎo)劑。”先前的研究表明，F(xiàn)GF21抑制乙醇偏好、誘導(dǎo)飲水以防止脫水，并防止酒精引起的肝損傷。“因此，F(xiàn)GF21在抵御乙醇暴露的有害后果方面發(fā)揮著廣泛的作用。”

此外，人類全基因組關(guān)聯(lián)研究已將FGF21基因及其周圍的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與飲酒聯(lián)系起來，而對(duì)小鼠的研究表明，F(xiàn)GF21“通過未知機(jī)制”穿過血腦屏障，并起到抑制飲酒的作用。乙醇偏好并誘導(dǎo)水消耗。

通過他們新報(bào)告的研究，Kliewer和UT西南醫(yī)學(xué)中心的同事兼共同高級(jí)研究作者DavidMangelsdorf博士表明，F(xiàn)GF21在抵御乙醇暴露的有害后果方面發(fā)揮著比之前想象的更廣泛的作用。他們對(duì)小鼠的研究表明，F(xiàn)GF21可以刺激中毒狀態(tài)的覺醒，但不會(huì)改變乙醇的分解。缺乏FGF21的小鼠在乙醇暴露后比同窩小鼠需要更長的時(shí)間才能恢復(fù)翻正反射和平衡，而相反，藥理學(xué)FGF21給藥減少了小鼠從乙醇引起的昏迷和肌肉協(xié)調(diào)缺乏中恢復(fù)所需的時(shí)間。令人驚訝的是，F(xiàn)GF21并沒有抵消氯胺酮、地西泮或戊巴比妥引起的鎮(zhèn)靜作用，這表明它對(duì)乙醇具有特異性。

進(jìn)一步的研究表明，F(xiàn)GF21通過直接激活大腦藍(lán)斑(LC)區(qū)域的去甲腎上腺素能神經(jīng)元來介導(dǎo)其抗中毒作用，從而調(diào)節(jié)覺醒和警覺性。“去甲腎上腺素(NE)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中豐富的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，”他們指出。“大多數(shù)中樞NE是在藍(lán)斑(LC)中合成的，藍(lán)斑是腦干腦橋中的一個(gè)小核……我們發(fā)現(xiàn)FGF21直接激活LC區(qū)域的去甲腎上腺素能神經(jīng)元。我們進(jìn)一步表明，這種FGF21-NE通路可加速乙醇中毒后翻正反射和平衡的恢復(fù)。”

綜合結(jié)果表明，F(xiàn)GF21肝腦通路的進(jìn)化是為了防止乙醇引起的中毒。“總而言之，這項(xiàng)工作揭示了FGF21是一種內(nèi)源性乙醇選擇性紫水晶劑，它可以補(bǔ)充肝臟的酒精代謝酶，以防御乙醇毒性及其潛在危險(xiǎn)的后遺癥，”作者總結(jié)道。

除了乙醇和果糖之外，饑餓和低蛋白飲食也會(huì)誘導(dǎo)FGF21。研究人員指出：“我們推測(cè)FGF21-NE通路也可能會(huì)提高覺醒和警覺性，從而在營養(yǎng)缺乏期間增加覓食。”去甲腎上腺素能系統(tǒng)還影響除喚醒以外的神經(jīng)元過程，包括注意力、記憶、感知和動(dòng)機(jī)。“因此，F(xiàn)GF21-NE通路可能會(huì)調(diào)節(jié)多種認(rèn)知和情感功能，以提高壓力條件下的生存率，”他們繼續(xù)說道。

研究小組承認(rèn)他們的研究存在一些局限性，但指出去甲腎上腺素能系統(tǒng)的激活是否有助于FGF21的其他作用(包括對(duì)新陳代謝、乙醇和甜味偏好的作用)仍有待確定。盡管FGF21和去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)活性都是由乙醇在人類中誘導(dǎo)的，但還需要進(jìn)行額外的研究來確定FGF21的抗毒活性是否適用于人類。“我們的研究表明，大腦是FGF21作用的主要作用部位，”Mangelsdorf說。“我們現(xiàn)在正在更深入地探索FGF21發(fā)揮清醒作用的神經(jīng)元通路。”

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