新研究表明癌癥如何重新連接關(guān)鍵的免疫途徑以進(jìn)行擴(kuò)散

由紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心 (MSK) 和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的新關(guān)系，并表明癌癥如何自私地劫持通常有用的免疫途徑。

通常，激活這一關(guān)鍵免疫途徑(稱為 STING 途徑)會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，保護(hù)身體免受外來和不健康細(xì)胞的侵害。但研究人員發(fā)現(xiàn)，同一通路的長期激活會(huì)導(dǎo)致脫敏，并最終導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)的“重新布線”，從而有助于和促進(jìn)癌癥的擴(kuò)散。

“你可能會(huì)認(rèn)為它就像一個(gè)汽車警報(bào)器，”MSK 的研究員兼放射腫瘤學(xué)家、該研究的兩位資深作者之一塞繆爾·巴霍姆 (Samuel Bakhoum) 博士說。“如果它很少出現(xiàn)，就會(huì)引起你的注意。但如果它一直出現(xiàn)，你就會(huì)習(xí)慣它并忽略它。”

這項(xiàng)發(fā)表在《自然》雜志上的研究結(jié)果有助于解釋為什么激活 STING 的藥物(稱為 STING 激動(dòng)劑)在晚期癌癥患者的臨床試驗(yàn)中未能成功，并與直覺相反地表明，許多患者實(shí)際上可能會(huì)從阻斷 STING 的藥物中受益激活(STING 抑制劑)。

“已經(jīng)投入了數(shù)百萬美元用于激活 STING 通路來對(duì)抗癌癥的藥物，但迄今為止在臨床試驗(yàn)中，它們尚未顯示出顯著的抗癌功效，”Bakhoum 博士說。“在實(shí)驗(yàn)室中，這些藥物具有很大的前景，但在一項(xiàng)涉及 47 名患者的試驗(yàn)中，只有兩人的癌癥甚至顯示出部分緩解。在另一項(xiàng)涉及 100 多名患者的試驗(yàn)中，將 STING 激動(dòng)劑與另一種免疫療法相結(jié)合，總體反應(yīng)率為 10%。因此，推動(dòng)這項(xiàng)研究的問題是，“盡管在臨床前環(huán)境中取得了如此大的希望，但為什么它們不起作用?”

該研究的另一位資深作者、生理學(xué)和生物物理學(xué)助理教授、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院計(jì)算生物醫(yī)學(xué)研究所成員 Ashley Laughney 博士的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種創(chuàng)新的計(jì)算工具，使該團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)成為可能。該方法被稱為“接觸追蹤”，可以預(yù)測(cè)細(xì)胞間的相互作用，并檢查不同細(xì)胞對(duì)生長腫瘤中的刺激的反應(yīng)。

通過將相互作用映射為類似曼陀羅的模式，該工具揭示了 STING 通路的長期激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生變化，從而吸引抑制腫瘤內(nèi)部和周圍區(qū)域免疫反應(yīng)的細(xì)胞 。

“這不僅僅是記錄 A 型細(xì)胞是否可能與 B 型細(xì)胞相互作用的另一個(gè)工具，”勞尼博士說，他也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院桑德拉和愛德華邁耶癌癥中心的成員。“我們正在研究這些相互作用是否以及如何真正影響接收信號(hào)的細(xì)胞。”

當(dāng)細(xì)胞分裂失控時(shí)

該研究的核心是一種稱為染色體不穩(wěn)定的現(xiàn)象。

“這是癌癥的一個(gè)特征，尤其是晚期癌癥，細(xì)胞分裂的正常過程會(huì)失控，”Bakhoum 博士說，他的實(shí)驗(yàn)室隸屬于 MSK 斯隆人類腫瘤學(xué)和發(fā)病機(jī)制項(xiàng)目。

他解釋說，如果染色體是身體的使用手冊(cè)，那么就像一些細(xì)胞最終會(huì)出現(xiàn)大量重復(fù)和/或缺失的頁面。

“我們知道染色體不穩(wěn)定性是癌癥擴(kuò)散能力(也稱為轉(zhuǎn)移)的重要驅(qū)動(dòng)因素，”Bakhoum 博士說。“我們?cè)谶@里發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)在這個(gè)過程中發(fā)揮著核心作用。”

癌細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間的合作是由 STING 驅(qū)動(dòng)的

MSK 斯隆和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)研究人員之前的一項(xiàng)合作(也發(fā)表在《自然》雜志上)表明，染色體不穩(wěn)定引發(fā)的復(fù)雜事件鏈會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生變化，從而驅(qū)動(dòng)癌癥轉(zhuǎn)移。

“這項(xiàng)研究是在部分免疫功能受損的小鼠身上進(jìn)行的，”巴霍姆博士說。“因此，在理解免疫系統(tǒng)的作用方面，這確實(shí)是不存在的。”

為了弄清楚免疫系統(tǒng)的作用，這項(xiàng)新研究使用了癌癥小鼠模型，這些模型要么具有功能齊全的免疫系統(tǒng)，要么具有大大削弱的免疫系統(tǒng)。它還研究了具有高水平和低水平染色體不穩(wěn)定性的腫瘤細(xì)胞，以及缺少 STING1 基因的細(xì)胞，STING1 基因產(chǎn)生一種名為 STING 的蛋白質(zhì)，當(dāng)它檢測(cè)到細(xì)胞質(zhì)中的外來 DNA 分子時(shí)，會(huì)激活炎癥反應(yīng)。

“我們發(fā)現(xiàn)，這種效果很大程度上取決于免疫系統(tǒng)，”巴霍姆博士說。“基本上，染色體不穩(wěn)定的癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞 之間存在著險(xiǎn)惡的合作，而這種合作是由 STING 驅(qū)動(dòng)的。”

然后，小鼠癌癥模型的結(jié)果在健康細(xì)胞和人類患者的腫瘤樣本中得到驗(yàn)證。

例如，研究人員用 STING 激動(dòng)劑(為人類患者開發(fā)藥物的基礎(chǔ))處理一種簡單類型的細(xì)胞(稱為成纖維細(xì)胞)，并觀察到強(qiáng)烈的初始免疫反應(yīng)。

“但到了第五天，你基本上就沒有免疫反應(yīng)了，”巴霍姆博士說。“細(xì)胞很快對(duì)這種促炎癥途徑變得不敏感，這與我們?cè)诎┘?xì)胞中看到的反應(yīng)相似。相反，細(xì)胞開始發(fā)出抑制免疫反應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)途徑信號(hào)，從而產(chǎn)生相反的效果。”

深入研究復(fù)雜的細(xì)胞間相互作用

科學(xué)家們使用一種稱為單細(xì)胞測(cè)序的技術(shù)來了解腫瘤內(nèi)部和周圍(也稱為腫瘤微環(huán)境)的所有不同細(xì)胞參與者。該技術(shù)可以詳細(xì)分析所有涉及的多種類型的細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞)以及它們表達(dá)的配體和受體。

值得注意的是，為了進(jìn)行通信，細(xì)胞通常會(huì)發(fā)射與靶細(xì)胞表面的互補(bǔ)受體結(jié)合的配體，從而引發(fā)靶細(xì)胞行為的變化。雖然大多數(shù)方法僅基于互補(bǔ)配體-受體對(duì)的相互表達(dá)來預(yù)測(cè)細(xì)胞間相互作用，但研究小組關(guān)注的是它們的相互作用是否真正改變了接收信號(hào)的細(xì)胞。

“我們最重要的發(fā)現(xiàn)之一是，改變?nèi)旧w不穩(wěn)定性水平或 STING 激活會(huì)顯著改變腫瘤內(nèi)部和周圍環(huán)境的反應(yīng)，”Laughney 博士說。

為了了解癌細(xì)胞和不同免疫細(xì)胞之間的那些有影響力的相互作用，研究人員開發(fā)了接觸追蹤。通過設(shè)計(jì)，該工具無需先驗(yàn)知識(shí)即可利用現(xiàn)實(shí)世界生物學(xué)的可變性。

該方法基于一個(gè)簡單的前提，即在給定的腫瘤中，存在固有的生物多樣性——并非每個(gè)癌細(xì)胞都會(huì)分泌相同的結(jié)合分子或配體。勞尼博士解釋說，并不是每個(gè)免疫細(xì)胞都會(huì)表達(dá)該配體的正確受體。

因此，通過比較正在相互作用的細(xì)胞和沒有相互作用的細(xì)胞，該工具可以讓科學(xué)家更清楚地了解兩者之間的相互作用究竟改變了什么。

她說：“當(dāng)你觀察在癌癥微環(huán)境中引發(fā)反應(yīng)的效應(yīng)時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)那些染色體不穩(wěn)定的癌細(xì)胞上的所有配體都與特定的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，而這種反應(yīng)恰好涉及 STING。”

當(dāng)在染色體不穩(wěn)定性低或 STING 已從癌細(xì)胞中耗盡的情況下檢查相同的相互作用時(shí)，它們會(huì)引發(fā)不同的反應(yīng)——攻擊癌細(xì)胞的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)。

勞尼博士指出，新的接觸追蹤方法還可以幫助闡明細(xì)胞間相互作用至關(guān)重要的生物學(xué)和疾病的其他領(lǐng)域。

研究結(jié)果表明治療機(jī)會(huì)

Bakhoum 博士說，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，有機(jī)會(huì)改善許多因染色體不穩(wěn)定而患有晚期癌癥的患者的治療。

他說：“在這些患者中激活 STING 似乎不太有效，原因是大多數(shù)患者的細(xì)胞已經(jīng)對(duì)它不敏感，因?yàn)槿旧w不穩(wěn)定導(dǎo)致該通路持續(xù)激活。” “與直覺相反，這些患者實(shí)際上可能受益于 STING 抑制。”

在黑色素瘤、乳腺癌和結(jié)直腸癌模型中，用 STING 抑制劑治療研究小鼠可減少染色體不穩(wěn)定驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)移。

此外，Bakhoum 博士說，通過確定腫瘤仍能對(duì) STING 激活產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)的患者子集，醫(yī)生可以選擇更好的 STING 激動(dòng)劑候選者。

標(biāo)簽：