藥物生物蓄積改變微生物組的代謝

眾所周知，腸道微生物組在調(diào)節(jié)治療藥物的可用性和功效方面發(fā)揮著作用。然而，系統(tǒng)地繪制細(xì)菌與藥物相互作用的工作還處于起步階段。現(xiàn)在，新的研究表明，常見(jiàn)的藥物可能會(huì)在腸道細(xì)菌中積聚，改變細(xì)菌的功能，并可能降低藥物的有效性。這些相互作用——以多種藥物為例，例如抑郁癥、糖尿病和哮喘藥物——可以幫助研究人員更好地了解藥物有效性和副作用的個(gè)體差異。

這項(xiàng)工作發(fā)表在《自然》雜志上，論文為“人類腸道細(xì)菌對(duì)治療藥物的生物累積”。”

這項(xiàng)研究首次表明某些種類的腸道細(xì)菌會(huì)積累人類藥物，從而改變細(xì)菌的類型及其活性。這可能會(huì)直接改變藥物的有效性，因?yàn)榉e累可能會(huì)減少藥物對(duì)身體的可用性，也可能會(huì)間接改變藥物的功效和成分，因?yàn)榧?xì)菌功能和組成的改變可能與副作用有關(guān)。

研究人員培養(yǎng)了25種常見(jiàn)腸道細(xì)菌，并研究了它們?nèi)绾闻c15種口服藥物相互作用。這些藥物被選擇來(lái)代表一系列不同類型的常見(jiàn)藥物。研究人員測(cè)試了15種藥物中的每一種如何與選定的細(xì)菌菌株相互作用——總共進(jìn)行了375項(xiàng)細(xì)菌藥物測(cè)試。他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌和所研究藥物之間的70種相互作用，其中29種以前從未報(bào)道過(guò)。

雖然早期研究表明細(xì)菌可以對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾(這一過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化)，但當(dāng)科學(xué)家進(jìn)一步研究這些相互作用時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，在29種新相互作用中，有17種藥物在細(xì)菌內(nèi)積累而沒(méi)有被修飾。

“令人驚訝的是，我們看到的細(xì)菌和藥物之間的大多數(shù)新相互作用都是藥物在細(xì)菌中積累，因?yàn)榈侥壳盀橹?，生物轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是細(xì)菌影響藥物可用性的主要方式，”KiranR.Patil博士是德國(guó)海德堡歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室(EMBL)的組長(zhǎng)。“這些可能是個(gè)體之間非常個(gè)體化的差異，具體取決于腸道微生物群的組成。我們甚至看到同一物種細(xì)菌的不同菌株之間也存在差異。”

在細(xì)菌中積累的藥物的例子包括抗抑郁藥度洛西汀和抗糖尿病藥羅格列酮。對(duì)于某些藥物，例如孟魯司特(一種哮喘藥物)和羅氟司特(用于治療慢性阻塞性肺病)，這兩種變化發(fā)生在不同的細(xì)菌中——它們由某些細(xì)菌種類積累并被其他細(xì)菌修飾。

他們還發(fā)現(xiàn)藥物的生物蓄積會(huì)改變蓄積細(xì)菌的新陳代謝。例如，抗抑郁藥度洛西汀與細(xì)菌內(nèi)的幾種代謝酶結(jié)合并改變其分泌的代謝物。

研究人員培養(yǎng)了一個(gè)由多種細(xì)菌組成的小群落，發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥度洛西汀極大地改變了細(xì)菌種類的平衡。該藥物改變了藥物積累細(xì)菌產(chǎn)生的分子，而其他細(xì)菌則以這些分子為食，因此消耗的細(xì)菌生長(zhǎng)得更多，并使群落組成失衡。

當(dāng)線蟲與已被證明能積累度洛西汀的細(xì)菌一起生長(zhǎng)時(shí)，與與不積累度洛西汀的細(xì)菌一起生長(zhǎng)的線蟲相比，接觸藥物后線蟲的行為發(fā)生了改變。

“我們的下一步將是推進(jìn)這項(xiàng)基礎(chǔ)分子研究，并調(diào)查個(gè)體的腸道細(xì)菌如何與抗抑郁藥等藥物的不同個(gè)體反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)——您是否反應(yīng)、所需藥物劑量以及體重增加等副作用的差異”，帕蒂爾指出。“如果我們能夠根據(jù)微生物組的組成來(lái)描述人們?nèi)绾巫龀龇磻?yīng)，那么藥物治療就可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化。”

研究人員警告說(shuō)，這項(xiàng)研究結(jié)果僅針對(duì)實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)的細(xì)菌，需要更多的研究來(lái)了解腸道細(xì)菌對(duì)藥物的生物累積在人體內(nèi)的表現(xiàn)。

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