發(fā)現(xiàn)肝癌的新代謝途徑并為新的治療機會鋪平道路

大學李嘉誠醫(yī)學院臨床醫(yī)學院病理學系的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的肝癌細胞代謝機制，即利用巨胞飲作用(一種內(nèi)吞過程)吞噬細胞外蛋白作為燃料，以支持肝細胞癌(HCC)在缺氧(缺氧)下無限生長。

這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向巨胞飲作用可能代表一種新的有效治療HCC的方法。該研究結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表在《自然通訊》上。

HCC是最常見的原發(fā)性肝癌。在，肝癌是第五大常見癌癥，也是第三大致命癌癥。盡管治療選擇越來越多，但晚期HCC患者的中位預期壽命仍不到兩年。

血液輸送氧氣，這是HCC的重要營養(yǎng)素。然而，由于腫瘤的生長速度異常高，包括HCC在內(nèi)的實體瘤中的氧含量通常低于正常器官，遠遠超過血管的生長。HCC細胞通過穩(wěn)定一種稱為缺氧誘導因子-1(HIF-1)的轉(zhuǎn)錄因子對這種“營養(yǎng)壓力”具有高度適應(yīng)性，因此對缺氧具有恢復力。

HKUMed的研究發(fā)現(xiàn)了一種新的基因EHD2，它受HIF-1的調(diào)控，它啟動了一個依賴于大胞飲作用的代謝程序，以促進HCC細胞在“營養(yǎng)壓力”下適應(yīng)和增殖。該研究還表明，治療性靶向巨胞飲通路可以有效抑制HCC。

巨胞飲作用是一種內(nèi)吞途徑，允許細胞吞噬細胞外蛋白質(zhì)。通過共聚焦顯微鏡顯示，缺氧可使HCC細胞表現(xiàn)出5-10倍的巨胞飲水平誘導。通過質(zhì)譜分析，HKUMed團隊還發(fā)現(xiàn)被吞噬的蛋白質(zhì)被消化并降解為氨基酸，這些氨基酸反過來又成為支持HCC細胞增殖的燃料。

該過程由HIF-1介導，HIF-1轉(zhuǎn)錄激活稱為EH結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)2(EHD2)的新基因，驅(qū)動膜皺褶形成，是巨胞飲作用的第一步也是關(guān)鍵步驟。小鼠中EHD2的缺失阻止了HCC的發(fā)展。在小鼠HCC模型中，HIF抑制劑、地高辛或巨胞飲抑制劑IPA-3的治療也實現(xiàn)了超過50%的腫瘤負荷抑制。

更重要的是，在約40%的HCC患者中，EHD2顯著過表達至少兩倍。總之，該研究表明HIF-1/EHD2介導的巨胞飲作用支持HCC生長。抑制巨胞飲作用代表了一種有效的HCC治療方法。

“肝癌的預后很差，部分原因是它的癌細胞足夠聰明，可以找到在貧困條件下生存的方法。因此，了解肝癌的生物學和代謝對于確定有效的治療靶點和治療方法至關(guān)重要，”卡門博士說黃澤雷，大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學院病理學系副教授。

“在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)肝癌細胞將開始適應(yīng)替代的和不尋常的代謝程序，以從環(huán)境中清除蛋白質(zhì)作為營養(yǎng)來源。此外，鑒定的HIF-1/EHD2途徑支持巨胞飲介導的癌癥代謝重編程，為設(shè)計針對巨胞飲作用的創(chuàng)新癌癥治療策略提供重要的分子基礎(chǔ)。需要注意的是，缺氧不僅限于肝癌，而是所有實體癌。因此，我們的發(fā)現(xiàn)也將適用于其他癌癥類型。

標簽：