癌癥免疫療法的潛在新靶點(diǎn)

根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院和阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員的一項(xiàng)研究，腫瘤可以使用一種名為 ART1 的酶來(lái)阻止抗腫瘤免疫細(xì)胞，使這種酶成為增強(qiáng)免疫力的癌癥治療的有希望的新靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)于 3 月 16 日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)有力的證據(jù)表明，當(dāng) ART1 在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)時(shí)，它可以改變抗腫瘤免疫細(xì)胞上的受體，從而引發(fā)這些免疫細(xì)胞的死亡。在癌癥動(dòng)物模型中，阻斷 ART1 會(huì)增加腫瘤內(nèi)抗腫瘤免疫細(xì)胞的存在，并減緩或阻止腫瘤生長(zhǎng)。

“這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該允許我們添加到我們的藥物工具包中，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，造福癌癥患者，”該研究的共同通訊作者蒂莫西麥格勞博士說(shuō)，他是心胸外科生物化學(xué)和生物化學(xué)教授， 也是該研究的成員。 Weill Cornell Medicine 的 Sandra 和 Edward Meyer 癌癥中心。

“我們?cè)谶@項(xiàng)研究中的主要關(guān)注點(diǎn)是肺癌，但有證據(jù)表明這種免疫逃避機(jī)制也在其他類(lèi)型的癌癥中起作用，”共同通訊作者、放射腫瘤學(xué)和病理學(xué)教授 Sandra Demaria 博士說(shuō)。實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)邁耶癌癥中心的成員。

“這是轉(zhuǎn)化科學(xué)應(yīng)該如何發(fā)揮作用的一個(gè)很好的例子。我們首先發(fā)現(xiàn) ART1 在肺癌患者的腫瘤中表達(dá)。在實(shí)驗(yàn)室中，我們發(fā)現(xiàn) ART1 有助于阻斷??抗腫瘤免疫反應(yīng)，特別是通過(guò)誘導(dǎo)死亡抗腫瘤 T 細(xì)胞。然后我們開(kāi)發(fā)了一種治療性抗體，它可以阻斷 ART1 的功能，使免疫系統(tǒng)能夠?qū)拱┌Y并最終延長(zhǎng)腫瘤模型的存活時(shí)間，”資深作者、前 Weill Cornell Medicine 的 Brendon Stiles 博士說(shuō)?，F(xiàn)任 Montefiore Einstein 癌癥中心胸外科和外科腫瘤科主任兼外科服務(wù)副主任，阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院心血管和胸外科教授。“希望，

哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)具有多種安全機(jī)制來(lái)防止免疫活動(dòng)過(guò)度并破壞組織。近幾十年來(lái)，科學(xué)家們開(kāi)始意識(shí)到，腫瘤經(jīng)常利用這些安全機(jī)制——也稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)——來(lái)?yè)魯∽匀坏目鼓[瘤免疫反應(yīng)。

反過(guò)來(lái)，這種欣賞導(dǎo)致了“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”治療的發(fā)展，這些治療可以阻斷這些安全機(jī)制以增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。這些治療現(xiàn)在是幾種癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，并有助于解釋一些驚人的治療方法。然而，很大一部分個(gè)體癌癥對(duì)此類(lèi)療法沒(méi)有反應(yīng)，這暗示這些癌癥可能會(huì)利用其他迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)系統(tǒng)。

ART1 似乎是這樣一種免疫檢查點(diǎn)利用系統(tǒng)的一部分。研究人員發(fā)現(xiàn)，與非癌性肺細(xì)胞相比，其基因在最常見(jiàn)類(lèi)型的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 中的表達(dá)水平明顯更高。同樣，在小鼠中，過(guò)表達(dá) ART1 的 NSCLC 腫瘤生長(zhǎng)迅速，而阻斷 ART1 會(huì)降低腫瘤生長(zhǎng)。然而，這種對(duì)腫瘤的影響只出現(xiàn)在免疫系統(tǒng)完整的小鼠身上，這意味著阻斷 ART1 是通過(guò)釋放抗腫瘤免疫來(lái)發(fā)揮作用的。

在患有 NSCLC 和黑色素瘤腫瘤的小鼠中進(jìn)行的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，減少 ART1 會(huì)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)更多地存在 CD8 T 細(xì)胞，這是免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的最有力武器。

這些實(shí)驗(yàn)還提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明 ART1 與 CD8 T 細(xì)胞上一種稱(chēng)為 P2RX7R 的受體相互作用，并激活導(dǎo)致 CD8 T 細(xì)胞死亡的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，P2RX7R 受體似乎是癌癥用來(lái)關(guān)閉抗癌免疫的重要分子開(kāi)關(guān)。

然后，研究人員使用他們開(kāi)發(fā)的人源化治療抗體阻斷 ART1——與三機(jī)構(gòu)治療發(fā)現(xiàn)研究所合作，該研究所包括威爾康奈爾醫(yī)學(xué)、洛克菲勒大學(xué)和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心——并證明它減緩了腫瘤小鼠的生長(zhǎng)和延長(zhǎng)生存期。Stiles 博士現(xiàn)在正在進(jìn)一步開(kāi)發(fā)抗 ART1 抗體，作為一種潛在的免疫增強(qiáng)癌癥治療方法。

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