陜西西北農(nóng)林科技大學(xué)的吳江偉及其同事于2 月 24 日在開放獲取期刊《公共科學(xué)圖書館生物學(xué)》上發(fā)表的一項(xiàng)新研究表明，一種抗腫瘤藥物通過激活天然的饑餓抑制途徑來促進(jìn)低劑量小鼠的體重減輕， 中國(guó)。該結(jié)果為開發(fā)抗肥胖治療提供了一條有希望的新途徑。
生長(zhǎng)分化因子 15 (GDF15) 是一種激素，可響應(yīng)包括壓力在內(nèi)的各種刺激而循環(huán)。以前的工作表明，GDF15 的升高會(huì)導(dǎo)致體重下降，而抑制它會(huì)導(dǎo)致肥胖。
為了尋找可以增加 GDF15 產(chǎn)量的藥物，作者求助于“連接圖”，這是一個(gè)人類細(xì)胞對(duì)藥物暴露作出反應(yīng)的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫。他們發(fā)現(xiàn)暴露于一種叫做喜樹堿的藥物的細(xì)胞增加了它們 GDF15 的表達(dá)。喜樹堿來源于亞洲樹喜樹，是一種已知的 DNA 修復(fù)酶抑制劑(因此用作抗腫瘤藥物)。
作者發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠中，口服喜樹堿可迅速提高血液中 GDF15 的水平，并且在 30 天的時(shí)間里，食物攝入量減少了約 12%，體重減少了約 11%。相比之下，在瘦小鼠中，喜樹堿不會(huì)提高 GDF15，并且對(duì)食物攝入或體重都沒有影響。
喜樹堿的作用是 GDF15 特有的，而 GDF15 通過其稱為 GFRAL 的受體發(fā)揮作用，研究小組表明，因?yàn)獒槍?duì) GDF15 的抗體可以防止體重減輕，就像敲低 GFRAL 表達(dá)一樣。
喜樹堿已在抗癌試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，但由于安全問題最終被擱置。吳說，它作為抗肥胖藥物的安全性尚未確定，但指出本研究中使用的劑量，如果擴(kuò)大到人體，將是人體抗癌最低劑量的三十分之一試驗(yàn)。此外，抗肥胖機(jī)制似乎與抗癌機(jī)制不同，后者涉及阻斷 DNA 修復(fù)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶的功能，并在低得多的藥物濃度下發(fā)揮作用。
“我們相信我們的結(jié)果令人信服地表明喜樹堿可能對(duì)肥胖及其相關(guān)的代謝紊亂有治療益處，”吳說。“需要進(jìn)一步研究來評(píng)估其在先進(jìn)模型中的有效性和安全性，以增加轉(zhuǎn)化影響。”
Wu 補(bǔ)充說：“在這項(xiàng)研究中，通過使用計(jì)算機(jī)藥物篩選方法，我們發(fā)現(xiàn)喜樹堿 (CPT)，一種先前由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所鑒定的抗腫瘤藥物，是 GDF15 誘導(dǎo)劑。CPT 通過激活提高循環(huán) GDF15通過肝臟 ISR 通路，這會(huì)激活后腦 AP 中的 GDF15 受體 GFRAL，從而抑制肥胖小鼠的食物攝入并降低體重。”
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