新的艾滋病疫苗策略泵送免疫系統

新的艾滋病毒疫苗遞送策略似乎增強了臨床前模型中的保護性免疫反應。拉霍亞免疫研究所(LJI)的科學家發(fā)現，在一段時間內小劑量接種艾滋病毒疫苗將比同時接種同一種疫苗產生更強的免疫反應。

類似的逐步劑量法可能是未來臨床試驗中接種艾滋病疫苗的最佳方法。“這篇論文展示了這種方法的力量，”LJI疫苗發(fā)現部門教授、新研究負責人Shane Crotty博士說，該論文于2019年5月9日發(fā)表在《細胞》雜志上。

新策略依賴于免疫細胞的團隊合作。當你生病時，你的免疫細胞會聯合起來消滅病原體。能夠產生抗體的細胞——B細胞——移動到淋巴結中的位置，這被稱為生發(fā)中心。表達具有結合病原體潛力的抗體的b細胞被T濾泡輔助細胞(TFH細胞)選擇存活。然后，產生最有希望的抗體的b細胞進入進一步的突變、測試和抗體精制階段。

“這就像體育鍛煉——你開始變得越來越虛弱，然后回到健身房變得更強壯，”LJI大學博士后研究員、該研究的第一作者金伯利西雷利博士說。“生發(fā)中心是健身房，B細胞要反復多輪選擇才能獲得更好的結合力?！?

為了戰(zhàn)勝艾滋病毒，B細胞產生的抗體與病毒上的機器結合，從而引起感染。但艾滋病毒是個難纏的對手——它的外殼蛋白可以被抗體識別，還有迷惑免疫系統的誘餌網站。b TFH細胞致力于瞄準誘餌部位，卻沒有意識到抗體會失效。

克羅蒂說：“大多數抗體只結合到病毒的錯誤位置——所以它們沒有用。

在這項新的研究中，克羅蒂和他的同事比較了三種疫苗劑量策略，看看是否有更好的機會產生中和抗體。耶克斯國家靈長類動物研究中心的研究合作者測試了恒河猴的策略，這是研究人類免疫系統如何對艾滋病毒做出反應的最佳動物模型。

但首先，團隊需要進入免疫系統的窗口。研究人員利用克羅蒂實驗室最近采用的一項新技術，反復從淋巴結中提取生發(fā)中心細胞的小樣本。這讓他們可以實時看到抗體變薄，同時保持淋巴結完整，不斷改善生發(fā)中心的B細胞反應。

研究人員測試了三種免疫策略：一種傳統疫苗，其中疫苗注射一次；一種“滲透泵”策略，其中植入物緩慢地輸送疫苗，有點像定時釋放藥丸；以及逐漸增加劑量的策略，其中動物每隔一天接種部分劑量的疫苗，持續(xù)12天。

正如克羅蒂所說，傳統疫苗會導致可預測的“壞”免疫反應，這種反應主要是非中和抗體。然后實驗變得有趣起來。出乎所有人意料的是，這兩種緩釋策略不僅能產生更多的抗體，還能產生更好的抗體。

緩釋策略似乎能讓更多的B細胞激活更長時間，讓它們有時間使用TFH細胞，提高抗體強度和結合力。隨著時間的推移，這些B細胞實際上開始產生中和抗體，可以結合到艾滋病毒結構的重要部分。

克羅蒂說：“隨著時間的推移，知道淋巴結發(fā)生了什么是很棒的。

研究表明，改變疫苗的輸送，而不是疫苗本身，可以取得顯著的成功?？肆_蒂說：“如果你改變免疫系統看待病毒蛋白的方式，它真的可以帶來顯著的變化。

這項研究的下一步是設計一種適合全球臨床應用的給藥方法。研究人員認為，與滲透泵或多劑疫苗相比，可降解膠囊等方法對患者來說可能不太麻煩。

他說：“除了在LJI克羅蒂實驗室工作外，奇雷利還是斯克里普斯研究中心艾滋病毒/艾滋病中心的成員?！拔覀兛赡苄枰嗟乜紤]開發(fā)更多難以中和包括艾滋病毒在內的病原體的疫苗?！泵庖邔W和免疫原發(fā)現。

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