確定動脈硬化的原因和潛在的治療方法

一個英國科學(xué)家小組已經(jīng)確定了動脈粥樣硬化背后的機(jī)制，在動物研究中，已經(jīng)表明通常用于治療痤瘡的普通藥物可能是治療這種疾病的有效方法。

劍橋大學(xué)和倫敦大學(xué)國王學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)被認(rèn)為只存在于細(xì)胞中以維持DNA的分子，也是動脈粥樣硬化的原因，動脈粥樣硬化與癡呆癥、心臟病、高血壓和中風(fēng)有關(guān)。

目前對于動脈硬化還沒有治療方法，動脈硬化是由于骨樣鈣沉積堆積，動脈硬化，限制血液流向器官和組織引起的。在英國心臟基金會的支持下，研究人員發(fā)現(xiàn)聚(ADP核糖)或PAR(一種通常與DNA修復(fù)相關(guān)的分子)也能驅(qū)動動脈的類骨質(zhì)鈣化。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素是一種廣泛使用的抗生素，常用于治療痤瘡，它可以通過防止循環(huán)系統(tǒng)中的鈣積累來治療慢性腎臟疾病。這項研究是十多年基礎(chǔ)研究的結(jié)果，發(fā)表在《細(xì)胞報告》雜志上。

“隨著年齡的增加，每個人都會有動脈硬化，透析患者會加速，甚至孩子也會有動脈鈣化。但是到目前為止，我們?nèi)匀徊恢朗鞘裁纯刂屏诉@個過程，所以如何治療它，”梅林達(dá)杜爾教授說。來自劍橋大學(xué)化學(xué)系，與倫敦國王學(xué)院的Cathy Shanahan教授長期合作，共同領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。

沙納漢說：“這種硬化或生物礦化對骨骼生成非常重要，但在動脈中，它是許多心血管疾病和其他與衰老有關(guān)的疾病的基礎(chǔ)。“我們想知道是什么導(dǎo)致了磷酸鈣晶體的形成，以及為什么它似乎集中在膠原蛋白和彈性蛋白周圍，而膠原蛋白和彈性蛋白構(gòu)成了動脈壁的大部分?！?

在早期的研究中，杜爾和沙納漢證明了PAR——通常與細(xì)胞內(nèi)DNA的修復(fù)有關(guān)——實際上可以存在于細(xì)胞外，并成為骨形成的引擎。這導(dǎo)致研究人員假設(shè)PAR也可能在生物礦化中發(fā)揮作用。此外，PAR 1和PAR 2這兩種主要的PAR產(chǎn)生酶在DNA損傷和氧化應(yīng)激中表達(dá)，與骨和血管鈣化有關(guān)。

圖雷說：“我們可以從骨骼中看到信號，這是我們無法解釋的，所以我們從第一原理尋找分子來解決它。

沙納漢說：“多年來，我一直認(rèn)為動脈硬化與DNA損傷有關(guān)，DNA損傷是打開許多藥物的途徑，包括吸煙和脂質(zhì)?！爱?dāng)這條通路打開時，就會帶動衰老相關(guān)疾病。如果有足夠的損傷，動脈最終會反射回來?！?

利用核磁共振波譜，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞受到壓力并死亡時，它們會釋放PAR，PAR與鈣離子強(qiáng)烈結(jié)合。一旦釋放，PAR開始將鈣吸收成更大的液滴，這些液滴粘附在動脈壁上的成分上，使動脈具有彈性，在那里它們形成有序的晶體并凝固，使動脈變硬。

圖雷說：“我們永遠(yuǎn)不會預(yù)測這將是由PAR引起的?！捌鸪踹@是一個偶然的發(fā)現(xiàn)，但我們跟蹤了它——這導(dǎo)致了一種潛在的治療方法。”

在發(fā)現(xiàn)了DNA損傷、PAR、骨骼和動脈鈣化之間的關(guān)系后，研究人員研究了一種通過使用PARP抑制劑阻斷這一途徑的方法。

沙納漢說：“我們必須找到一種既便宜又安全的現(xiàn)有分子，否則，我們需要幾十年才能得到治療?！叭绻硺?xùn)|西被證明對人類是安全的，那么去診所的路程可能會快得多?！?

研究人員與總部位于劍橋的公司Cycle Pharmaceuticals合作，確定了他們認(rèn)為可能抑制PARP酶的六種已知分子。這些詳細(xì)的實驗表明，抗生素米諾環(huán)素在預(yù)防動脈硬化方面非常有效。

圖雷說：“經(jīng)過12年的基礎(chǔ)研究才達(dá)到這一點。“我們根本沒想到會找到潛在的治療方法——目前還沒有治療方法，如果我們當(dāng)時說要治好動脈硬化，也沒人會相信我們?！?

該技術(shù)已獲得劍橋大學(xué)商業(yè)化部門劍橋企業(yè)循環(huán)制藥的專利和許可。研究人員希望在未來12至18個月內(nèi)驗證患者的原則。

英國心臟基金會副主任、醫(yī)學(xué)教授杰里米皮爾森(Jeremy Pearson)說：“血管鈣化是眾所周知的幾種心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病的危險因素，它會導(dǎo)致高血壓，最終導(dǎo)致危及生命的心臟病?！艾F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)證明了血管壁鈣化是如何發(fā)生的，以及這一過程與正常骨形成的關(guān)系。通過這樣做，他們已經(jīng)能夠確定一種潛在的治療方法來減少血管鈣化，而不會對血管產(chǎn)生任何不利影響。這種治療方法對很多人都有好處，我們不能等待預(yù)期的臨床試驗結(jié)果，看看這種藥物是否能實現(xiàn)早期的承諾?！?

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