從實驗室到床邊的藥物設(shè)計可能會導(dǎo)致新的阿爾茨海默病治療方法

一個由科學(xué)家和制藥合作者組成的國際團(tuán)隊在十年內(nèi)取得了突破性的“從工作臺到床邊”的發(fā)現(xiàn)，他們希望這將推動未來對阿爾茨海默病患者的治療。

這項研究由格拉斯哥大學(xué)和生物技術(shù)公司 Sosei-Heptares Ltd 進(jìn)行并發(fā)表在Cell 上，首次描述了設(shè)計一種新分子以選擇性靶向大腦中特定受體蛋白的過程，并通過實驗室臨床前和人體臨床研究表明，這種方法具有創(chuàng)造卓越新藥以改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的潛力。

目前沒有藥物可以阻止或減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。然而，有些藥物可以在早期癡呆癥中恢復(fù)記憶喪失和改善認(rèn)知功能，但這些藥物通常不是很有效，并且伴隨著副作用，可能會限制其在臨床實踐中的有效性。

該研究的重點是由 Sosei Heptares 設(shè)計的新分子，該分子選擇性地靶向大腦中稱為 M1 毒蕈堿乙酰膽堿受體(或 M1 受體，一種 G 蛋白偶聯(lián)受體或 GPCR)的蛋白質(zhì)，眾所周知，該蛋白質(zhì)起著核心作用在記憶和認(rèn)知中。隨后的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究測試了這樣的假設(shè)，即這些分子將保留認(rèn)知益處并且沒有劑量限制性副作用。

研究小組密切合作，證明可以利用 M1 受體 3D 結(jié)構(gòu)的詳細(xì)知識成功設(shè)計出一種精巧的選擇性調(diào)節(jié)劑，盡管它與其他類型的毒蕈堿受體非常相似。這種方法被稱為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計或 SBDD。

隨后的臨床前研究證實，設(shè)計的分子保留了改善記憶的最佳特性，同時最大限度地減少了與先前針對 M1 受體的嘗試相關(guān)的副作用。

最后，臨床研究表明，與跨越一代傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)方法的項目中的許多非選擇性前輩相比，M1 選擇性臨床候選藥物 HTL9936 在健康志愿者中以有意義的劑量顯示出大大減少的副作用。

這些突破性的結(jié)果證實了該團(tuán)隊開發(fā)的使用受體3D 結(jié)構(gòu)的新方法的假設(shè)和力量，該方法可以應(yīng)用于 M1 受體，為阿爾茨海默病患者創(chuàng)造一種潛在的新藥，并且還具有更廣泛的意義，突出了一種新方法解決與多種疾病相關(guān)的其他 GPCR。

從那以后，Cell論文中描述的方法已被用于設(shè)計具有卓越特性的其他新分子，用于治療阿爾茨海默病和其他癡呆癥的癥狀，并在臨床前開發(fā)中推進(jìn)這些。

格拉斯哥大學(xué)分子藥理學(xué)教授兼新建的高級研究中心主任 Andrew Tobin 教授說：“這是一個真正的從臨床到床邊的發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過多年的醞釀，我們很高興這與我們在 Sosei Heptares 和其他公司的合作伙伴的非常重要的全球合作產(chǎn)生了一種高度復(fù)雜的藥物設(shè)計方法，通過激活大腦內(nèi)的記憶和認(rèn)知中心，為改善阿爾茨海默病的治療提供了巨大的潛力。

“到目前為止，我們對我們的發(fā)現(xiàn)感到非常鼓舞，并且非常希望這可以為患有這種破壞性疾病的患者帶來新的治療選擇。”

Sosei Heptares 的首席科學(xué)官 Miles Congreve 博士補充說：“我們很高興與 Tobin 教授和其他人合作的這項開創(chuàng)性藥物設(shè)計工作已在如此廣受好評的期刊上發(fā)表。我們開發(fā)的精密 SBDD 技術(shù)是我們 Sosei Heptares 方法的核心，對于設(shè)計我們正在通過臨床前和臨床開發(fā)進(jìn)行的新型優(yōu)質(zhì)藥物分子非常有效，作為治療各種神經(jīng)、免疫和胃腸疾病的潛在新療法。”

Sosei Heptares 執(zhí)行副主席 Malcolm Weir 博士補充說：“我們很高興能夠報告在阿爾茨海默病等認(rèn)知障礙新藥領(lǐng)域取得的這一重要進(jìn)展。它體現(xiàn)了我們應(yīng)用 SBDD 來創(chuàng)造的核心愿景針對具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)的新藥，并通過臨床前和臨床研究來回答關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)問題，同時滿足主要的價值變化。”

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