蛋白質(zhì)是所有生物的基石。從進行化學(xué)反應(yīng)的酶到在細胞之間傳遞信號的信使，對這些蛋白質(zhì)的制造方式和作用進行了大量研究。2004 年，Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和 Irwin Rose 因蛋白質(zhì)機械的不同但同樣重要的過程獲得諾貝爾化學(xué)獎：生物體在完成其工作后如何分解蛋白質(zhì)。
蛋白質(zhì)降解是一個精心策劃的過程。蛋白質(zhì)用稱為泛素的分子標記進行處理，然后被送入蛋白酶體，蛋白酶體是一種將蛋白質(zhì)切成小塊的細胞碎紙機。這種泛素化過程，或用泛素標記蛋白質(zhì)，涉及廣泛的細胞過程，包括細胞分裂、DNA 修復(fù)和免疫反應(yīng)。
在2021 年 11 月 17 日發(fā)表在《自然》雜志上的一項新研究中，芝加哥大學(xué)的研究人員使用先進的電子顯微鏡深入研究了蛋白質(zhì)降解的過程。他們描述了一種關(guān)鍵酶的結(jié)構(gòu)，該酶有助于介導(dǎo)酵母中的泛素化，這是一種稱為 N-degron 途徑的細胞過程的一部分，可能負責確定人類中高達 80% 的等效蛋白質(zhì)的降解率。該途徑中的故障會導(dǎo)致受損或錯誤折疊的蛋白質(zhì)的積累，這是衰老過程、神經(jīng)和一些罕見的常染色體隱性遺傳疾病的基礎(chǔ)，因此更好地了解它為開發(fā)治療方法提供了機會。
生物化學(xué)和分子生物學(xué)助理教授 Minglei Zhao 博士和他的同事研究了一種名為 Ubr1 的 E3 連接酶——一種幫助將較大分子連接在一起的酶。在面包酵母中，Ubr1 有助于啟動泛素化過程，因為它將泛素連接到蛋白質(zhì)上并將其拉長為稱為聚合物的分子鏈。聚合物通常被稱為塑料等合成材料的基石，當大分子(在這種情況下泛素)以重復(fù)亞基連接時，也會自然產(chǎn)生。
“在這項研究之前，我們對泛素聚合物的結(jié)構(gòu)形成方式知之甚少，”趙說。“現(xiàn)在我們開始了解它是如何首先安裝到蛋白質(zhì)底物上的，然后是如何以特定鍵的方式形成聚合物。這是在近原子水平上理解多泛素化的里程碑。”
在這項研究中，趙和他的團隊使用了一些化學(xué)生物學(xué)技術(shù)來模擬將泛素連接到蛋白質(zhì)的過程的初始步驟。然后，他們采用了另一項獲得諾貝爾獎的創(chuàng)新技術(shù)，稱為冷凍電子顯微鏡 (cryo-EM) 來捕捉這一過程。Cryo-EM 涉及快速冷凍蛋白質(zhì)溶液，然后使用強大的電子顯微鏡來生成單個分子或亞細胞結(jié)構(gòu)的圖像。大約 10 年前，硬件和軟件的突破產(chǎn)生了能夠以更高的分辨率捕獲分子圖像的顯微鏡和探測器。2017 年，Jacques Dubochet、Joachim Frank 和 Richard Henderson 因開發(fā)冷凍電鏡技術(shù)而獲得諾貝爾化學(xué)獎，該技術(shù)使研究人員能夠創(chuàng)建一個快照，從字面上凍結(jié)生物過程的“實時”動作。
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