將壞蛋白帶入褶皺

UT西南大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種控制蛋白質(zhì)活性的機(jī)制，這種蛋白質(zhì)被稱為伴侶蛋白，可以引導(dǎo)蛋白質(zhì)折疊成正確的形狀。這項(xiàng)研究結(jié)果今天在《自然通訊》在線發(fā)表，可以揭示數(shù)百種由蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊引起的退行性和神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病，這些疾病可能會(huì)導(dǎo)致這些破壞性疾病的新療法。

人體內(nèi)的每種蛋白質(zhì)最初都是以線性鏈的形式產(chǎn)生的，氨基酸成分相互串聯(lián)。然而，要在細(xì)胞中發(fā)揮其作用，UT西南大學(xué)阿爾茨海默病和神經(jīng)退行性疾病研究中心助理教授Lukasz Joachimiak博士解釋說，這些鏈需要折疊成精確的形狀。當(dāng)?shù)鞍邹D(zhuǎn)移到合適的位置并被引導(dǎo)成合適的形狀時(shí)，伴侶蛋白可以通過保護(hù)其脆弱部分來幫助蛋白實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

每個(gè)細(xì)胞都有多種伴侶蛋白，它們識(shí)別并作用于單個(gè)蛋白類型。然而，約阿希姆亞克說，每個(gè)同伴都不活躍。未知的調(diào)節(jié)機(jī)制似乎控制了一些伴侶何時(shí)介入以指導(dǎo)各自的蛋白質(zhì)折疊，以及何時(shí)擱置它。

Kimiak也是小彼得奧唐奈大腦研究所的成員。他和他的同事研究了一個(gè)被稱為Hsp40的伴侶蛋白家族，該家族可以與其他被稱為Hsp70的伴侶蛋白結(jié)合使用。這些輔助伙伴的成員參與了許多蛋白質(zhì)的正確折疊，包括tau，當(dāng)折疊錯(cuò)誤時(shí)，tau在導(dǎo)致阿爾茨海默病中起著關(guān)鍵作用。

Hsp40的分子伴侶通過HSP 40的一個(gè)稱為J結(jié)構(gòu)域的特定部分與HSP 70結(jié)合。然而，尚不清楚Hsp40如何在不需要時(shí)關(guān)閉這種結(jié)合。

為了幫助回答這個(gè)問題，Joachimiak和他的同事使用了一種叫做DnaJB8的特定Hsp40作為模型。當(dāng)研究人員對(duì)這些蛋白質(zhì)進(jìn)行基因改造，使其在細(xì)胞中發(fā)出綠光時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們不僅以單個(gè)、自由漂浮的單位存在，而且DnaJB8分子伴侶往往會(huì)形成聚集體，表明它們之間存在一定的相互粘附方式。當(dāng)它們被隔離在培養(yǎng)皿中時(shí)，它們保留了這種聚結(jié)的能力。

通過計(jì)算機(jī)建模，在生化實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)下，研究人員發(fā)現(xiàn)伴侶的兩個(gè)獨(dú)立部分通過一種叫做靜電相互作用的化學(xué)相互作用相互吸引：一部分J結(jié)構(gòu)域被吸引到蛋白質(zhì)的不同部分，稱為C-帶電相互作用的末端結(jié)構(gòu)域。建模還表明，J結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域也粘附在單個(gè)分子上。

Joachimiak和他的團(tuán)隊(duì)使用了一種叫做固態(tài)核磁共振的技術(shù)來驗(yàn)證這些關(guān)于真實(shí)DnaJB8蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)。他們還表明，當(dāng)J和C結(jié)構(gòu)域從整個(gè)脫氧核糖核酸分子中分離出來時(shí)，它們會(huì)相互粘附。

研究人員懷疑，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的相互作用可能會(huì)阻止DnaJB8與其伴侶Hsp70結(jié)合，從而阻止它們一起完成蛋白質(zhì)折疊的指導(dǎo)。果然，實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)DnaJB8的C端結(jié)構(gòu)域加到試管中的DnaJB8上時(shí)，它與被稱為HspA1A的Hsp70競(jìng)爭(zhēng)，當(dāng)它與C端結(jié)構(gòu)域結(jié)合時(shí)，它阻止HspA1A與J結(jié)構(gòu)域結(jié)合。

Joachimiak指出，這種或其他控制蛋白折疊疾病中伴侶分子活性的調(diào)節(jié)機(jī)制可能存在一些問題。尋找通過藥物或其他手段控制這種活動(dòng)的方法，可以為治療這些疾病提供新的途徑，從源頭上解決問題。

Joachimiak說：“我們也許可以利用這種機(jī)制直接靶向這些分子伴侶，并隨意激活它們?！彼€是生物化學(xué)助理教授和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的埃菲瑪麗凱恩學(xué)者?！拔覀兊难芯拷Y(jié)果可能會(huì)影響數(shù)百種疾病，其中蛋白質(zhì)會(huì)因?yàn)殄e(cuò)誤折疊而成為一種壞分子?！?

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