基因療法以兩種不同的方式治療2種罕見的兒童疾病

2021年7 月 13 日——兩項(xiàng)新研究指出了有效利用基因療法來治療致命的兒童遺傳疾病。第一項(xiàng)研究使用直接基因療法輸注來治療罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，而第二項(xiàng)研究使用小鼠模型中的產(chǎn)前堿基編輯作為治療遺傳疾病的概念證明。這些截然不同的方法顯示了基因治療對多種破壞性疾病的前景。

基因治療一號：通過病毒載體的直接DDC基因治療

芳香族 L-氨基酸脫羧酶 (AADC) 缺乏癥是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是多巴胺合成血清素不足。該缺陷僅影響全球 135 名兒童，是由 DOPA 脫羧酶 ( DDC ) 基因突變引起的，導(dǎo)致 AADC 酶功能失調(diào)。它會導(dǎo)致至少 70% 的患者出現(xiàn)身體和發(fā)育問題，包括智力障礙。

由俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心和俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)對 7 名 4-9 歲的 AADC 缺乏癥兒童應(yīng)用了直接基因療法(用功能基因替代基因)。研究結(jié)果于 7 月 12 日發(fā)表在Nature Communications上。

校正后的基因(人 AADC 互補(bǔ) DNA;hAADC)被包裝到腺相關(guān)病毒血清型 2 (AAV2) 載體中。將 AAV2-hAADC 直接輸注到中腦的兩個(gè)區(qū)域。這些區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元將分支投射到大腦的其他區(qū)域。因此，病毒載體的軸突運(yùn)輸能夠沿著受基因突變影響的腦回路傳播治療基因。

直接基因療法通過輸液導(dǎo)管注入受試者大腦的特定區(qū)域。然后，研究人員使用實(shí)時(shí)磁共振成像 (MRI) 來確認(rèn)載體傳遞。

“實(shí)際上，我們正在做的是向細(xì)胞引入不同的代碼，”俄亥俄州立韋克斯納醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病學(xué)研究所神經(jīng)外科腫瘤學(xué)主任詹姆斯·埃爾德博士在一份聲明中說。“而且我們正在現(xiàn)場觀看整個(gè)過程。因此，我們不斷重復(fù)核磁共振成像，我們可以看到所需細(xì)胞核內(nèi)的輸液開花。”

James Elder 博士在俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行基因治療腦輸注。.

James Elder 博士在俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行基因治療腦輸注。圖片由俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心提供。

所有七名試驗(yàn)對象在臨床功能和多巴胺產(chǎn)生方面都表現(xiàn)出可測量的改善，這表明生理區(qū)域(中腦)中 AADC 活性的恢復(fù)可以逆轉(zhuǎn)在原發(fā)性 AADC 缺乏癥中觀察到的病理表型。

“值得注意的是，這些發(fā)作是基因治療手術(shù)后消失的第一個(gè)癥狀，它們永遠(yuǎn)不會復(fù)發(fā)，”合著者、俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科教授 Krystof Bankiewicz 博士說。“在接下來的幾個(gè)月里，許多患者經(jīng)歷了改變生活的改善。他們不僅開始大笑，心情也有所改善，而且許多人能夠開始說話甚至走路。他們正在彌補(bǔ)他們在異常發(fā)育過程中失去的時(shí)間.”

該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，該試驗(yàn)的方法和結(jié)果為治療其他神經(jīng)退行性疾病(如帕金森病和阿爾茨海默病)提供了框架。

基因治療之二：產(chǎn)前堿基編輯

Hurler 綜合征，也稱為 I 型粘多糖貯積癥 (MPS-IH)，是一種溶酶體貯積病，影響全球約 100,000 名嬰兒。這種疾病是由單個(gè) DNA 堿基突變引起的，其中腺嘌呤取代了鳥嘌呤。該疾病在 6 個(gè)月以下的兒童中出現(xiàn)，表現(xiàn)為肝脾腫大、腹壁疝、肌肉骨骼異常、視網(wǎng)膜和神經(jīng)認(rèn)知退化以及心臟病。如果不及時(shí)治療，患者可能會在 5 到 10 歲時(shí)死于心肺并發(fā)癥。

目前對兒童的產(chǎn)后治療包括終身免疫原性酶替代療法和造血干細(xì)胞移植。產(chǎn)后全身基因治療策略目前也在研究中，但仍然存在效率低下和安全問題。相比之下，CRISPR 堿基編輯可能提供一種潛在的安全和更有效的解決方案。

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