人工智能方法優(yōu)化抗體藥物的開(kāi)發(fā)

蛋白質(zhì)已經(jīng)進(jìn)化到能夠勝任各種任務(wù)，從收縮肌肉到消化食物再到識(shí)別病毒。為了設(shè)計(jì)出更好的蛋白質(zhì)(包括抗體)，科學(xué)家經(jīng)常在不同位置反復(fù)突變氨基酸(按順序排列以組成蛋白質(zhì)的單位)，直到產(chǎn)生的蛋白質(zhì)具有更好的功能，例如引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)或更有效地從大氣中捕獲二氧化碳。

但可能的氨基酸序列比世界上的沙粒還要多。而找到最佳蛋白質(zhì)，進(jìn)而找到最佳潛在藥物，通常成本高昂，甚至不可能。

斯坦福大學(xué)的科學(xué)家開(kāi)發(fā)出了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的新方法，可以更快、更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)導(dǎo)致更好抗體藥物的分子變化。

該方法于7月4日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，將蛋白質(zhì)骨架的3D結(jié)構(gòu)與基于氨基酸序列的大型語(yǔ)言模型相結(jié)合，使研究人員能夠在幾分鐘內(nèi)找到罕見(jiàn)且理想的突變，而這些突變通常只能通過(guò)詳盡的實(shí)驗(yàn)才能找到。

“人工智能和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的大量努力都集中在收集有關(guān)某種分子在某項(xiàng)任務(wù)中表現(xiàn)如何的大量數(shù)據(jù)，以便計(jì)算機(jī)能夠?qū)W習(xí)到足夠的知識(shí)來(lái)設(shè)計(jì)出更好的版本，”金說(shuō)。“值得注意的是，我們已經(jīng)證明，結(jié)構(gòu)可以代替大量數(shù)據(jù)，而計(jì)算機(jī)仍能學(xué)習(xí)。”

“現(xiàn)在，更多的抗體實(shí)際上有機(jī)會(huì)得到優(yōu)化，”同時(shí)也是Arc研究所創(chuàng)新研究員的Hie說(shuō)道。

彎曲成形

當(dāng)面臨尋找最佳氨基酸序列的挑戰(zhàn)時(shí)，科學(xué)家通常會(huì)投入數(shù)百萬(wàn)美元，在微型、簡(jiǎn)化的生物系統(tǒng)中進(jìn)行測(cè)試。他們希望培養(yǎng)皿中最好的藥物也能成為人類的最佳藥物。

“這需要大量的猜測(cè)和檢查，”Hie說(shuō)。“許多智能算法的目標(biāo)是消除其中的猜測(cè)。”

為了加快這一進(jìn)程，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了類似ChatGPT的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，該算法根據(jù)數(shù)百萬(wàn)種蛋白質(zhì)的氨基酸序列進(jìn)行訓(xùn)練，以預(yù)測(cè)理想的突變。

然而，這些模型通常會(huì)讓科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一旦在實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生序列，它們就會(huì)變得不穩(wěn)定或比開(kāi)始時(shí)更糟糕。

部分原因是蛋白質(zhì)的功能不僅取決于氨基酸序列，還取決于該序列的三維結(jié)構(gòu)。例如，為了引發(fā)免疫反應(yīng)，抗體必須具有正確的形狀才能與病毒表面的分子結(jié)合。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，開(kāi)發(fā)更好的預(yù)測(cè)算法的關(guān)鍵在于結(jié)構(gòu)。因此，他們將基于序列的大型語(yǔ)言模型確定的一長(zhǎng)串可能有益的突變限制為那些能夠保留起始蛋白質(zhì)3D形狀的突變。

試驗(yàn)場(chǎng)

2022年12月，該團(tuán)隊(duì)在最近停產(chǎn)的SARS-CoV-2抗體療法上進(jìn)行了測(cè)試。

“主流理論認(rèn)為，改進(jìn)這種抗體的嘗試會(huì)失敗，”醫(yī)學(xué)生、生物物理學(xué)研究生、這項(xiàng)研究的主要作者VarunShanker說(shuō)。“這種病毒太聰明了。它在數(shù)百萬(wàn)人中傳播的過(guò)程中不斷進(jìn)化，知道如何變異才能避開(kāi)這些抗體。”

使用純序列模型來(lái)優(yōu)化蛋白質(zhì)，效果僅提高了兩倍。但采用結(jié)構(gòu)引導(dǎo)方法后，該團(tuán)隊(duì)看到了25倍的提升。

“我們終于趕上了病毒，”同時(shí)也是SarafanChEM-H化學(xué)/生物界面培訓(xùn)項(xiàng)目研究員的Shanker說(shuō)道。

教舊模型新技巧

使用人工智能開(kāi)發(fā)更好藥物的大部分努力都依賴于“訓(xùn)練”或“監(jiān)督”模型，這涉及生成有關(guān)獨(dú)特蛋白質(zhì)序列功能和性能的大量數(shù)據(jù)。這種方法需要大量時(shí)間，并會(huì)產(chǎn)生針對(duì)特定蛋白質(zhì)執(zhí)行特定任務(wù)的定制模型。

該模型不需要輸入任何有關(guān)蛋白質(zhì)的功能、功能如何或任何實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的信息。由于結(jié)構(gòu)與功能緊密相關(guān)，蛋白質(zhì)的坐標(biāo)成為性能的代表。

對(duì)于COVID抗體的研究，他們不僅將結(jié)構(gòu)限制在抗體本身，還將結(jié)構(gòu)限制在抗體與病毒結(jié)合時(shí)。從此，他們的模型無(wú)需任何訓(xùn)練就能“學(xué)會(huì)”抗體結(jié)合的一些規(guī)則。

早期實(shí)驗(yàn)表明，該方法可推廣到其他類型的蛋白質(zhì)，如酶，它們有助于催化人體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)。到目前為止，研究人員發(fā)現(xiàn)該模型為科學(xué)家指明了數(shù)十種蛋白質(zhì)，平均而言，其中一半比起點(diǎn)更好。

這一工具可能有助于快速應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)或正在發(fā)展的疾病。它還降低了制造更有效藥物的門檻。

更強(qiáng)效的藥物意味著需要的劑量更低，這意味著一定劑量的藥物可以使更多患者受益。對(duì)于艾滋病毒等傳染病，研究表明，大劑量但不頻繁的抗體可以保護(hù)患者免受感染，這可能是一種變革。

該團(tuán)隊(duì)正在向任何人免費(fèi)提供他們的模型和代碼。

“這是一個(gè)令人興奮的例子，展示了深度學(xué)習(xí)的力量，它使構(gòu)建更好蛋白質(zhì)的過(guò)程變得民主化，”Shanker說(shuō)。“這不僅讓人們能夠開(kāi)發(fā)新藥，還開(kāi)辟了以前無(wú)法進(jìn)入的科學(xué)探索新領(lǐng)域。”

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