耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種“干擾信號”，可以阻止一種叫做白細(xì)胞介素 18 (IL-18) 的強大免疫系統(tǒng)興奮劑到達(dá)腫瘤，包括對常規(guī)免疫療法有抵抗力的癌癥，他們在 6 月 24 日的《自然》雜志上報告說。
該研究小組創(chuàng)造了一種 IL-18 版本，它不會被干擾，并能顯著減少小鼠體內(nèi)對當(dāng)前免疫療法有抵抗力的腫瘤。
白細(xì)胞介素 18 是稱為細(xì)胞因子的龐大免疫系統(tǒng)庫的一部分，具有動員 T細(xì)胞和“自然殺傷”細(xì)胞對抗感染的特殊作用。由于這項活動，制藥公司此前曾嘗試使用 IL-18 作為癌癥治療藥物。然而，該方法未能在臨床試驗中顯示出任何益處。
“這對我們來說是一個主要的悖論，因為 IL-18 向攻擊腫瘤的‘正確’免疫細(xì)胞發(fā)送了一個非常強大的炎癥信息，”耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)和藥理學(xué)助理教授、該研究的資深作者 Aaron Ring 說。“在之前的臨床試驗中對天然 IL-18 沒有反應(yīng)這一事實使我們認(rèn)為腫瘤正在采用免疫對策”
耶魯大學(xué)的團隊著手找出腫瘤如何關(guān)閉 IL-18。他們發(fā)現(xiàn)，在許多形式的癌癥中，存在高水平的一種稱為白細(xì)胞介素 18 結(jié)合蛋白 (IL-18BP) 的蛋白質(zhì)，它充當(dāng)“誘餌受體”，阻斷 IL-18 與其受體結(jié)合的免疫能力系統(tǒng)細(xì)胞并激活免疫反應(yīng)。
“我們認(rèn)為 IL-18 是正確的參與途徑，但 IL-18BP 是其活動的障礙，”Ring 說。“所以我們想知道我們是否可以制造出可以克服這個問題的合成版本的 IL-18。”
使用稱為定向進(jìn)化的過程，Ring 的團隊搜索了大約 3 億種不同的 IL-18 突變形式，以找到僅結(jié)合真正的 IL-18 受體而不結(jié)合誘餌的罕見變體。
“我們只是改變了 IL-18 的頻率以消除干擾信號，”Ring 說。
該團隊與合著者、耶魯大學(xué)免疫腫瘤學(xué)中心臨時主任兼皮膚病學(xué)、病理學(xué)和免疫生物學(xué)教授 Marcus Bosenberg 的實驗室合作，對患有多種腫瘤類型的小鼠進(jìn)行了修飾的 IL-18，包括那些對常規(guī)免疫療法有抵抗力。他們發(fā)現(xiàn)合成的 IL-18 大大減少了腫瘤的生長，并能夠完全根除許多小鼠的癌癥。當(dāng)他們觀察腫瘤內(nèi)部時，研究小組發(fā)現(xiàn) IL-18 藥物可以增加維持有效抗腫瘤反應(yīng)的重要“干細(xì)胞樣”T 細(xì)胞群的數(shù)量。
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