研究發(fā)現(xiàn)新的 tau 調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)退行性疾病的治療靶點

神經(jīng)退行性疾病影響全世界數(shù)百萬人，隨著我們預(yù)期壽命的延長，預(yù)計未來幾十年會有更多人受到影響。阿爾茨海默病等 Tau 病是一類神經(jīng)退行性疾病，涉及 tau 蛋白的積累，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞大量損失。關(guān)于根本原因幾乎沒有達(dá)成共識，目前還沒有針對這些疾病的有效治療方法。

在最近發(fā)表在Neuron上的一項研究中，貝勒醫(yī)學(xué)院和得克薩斯兒童醫(yī)院的研究人員的目標(biāo)是進行公正的篩選，以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。他們確定了新的 tau 調(diào)節(jié)劑，可以作為阿爾茨海默病和其他 tau 病的可行且有效的治療靶點。

這項研究由 Huda Zoghbi 博士領(lǐng)導(dǎo)，他是貝勒大學(xué)分子與人類遺傳學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授，也是德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan 和 Dan Duncan 神經(jīng)學(xué)研究所 (Duncan NRI) 的創(chuàng)始主任。該研究涉及與其他 Duncan NRI 教員 Drs 的多學(xué)科合作。胡安博塔斯和劉展東。

跨物種篩選揭示了三個新的 tau 調(diào)節(jié)器

首先，劉實驗室對已知的 17,000個人類基因進行了計算建模和預(yù)測分析，并生成了一個包含 6,600 個被認(rèn)為是“可藥物化”基因的綱要，這意味著這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)可以被化合物修飾。

“接下來，我們使用涉及哺乳動物細(xì)胞和果蠅的跨物種方法來梳理這個龐大的集合，以找到影響哺乳動物和果蠅中 tau 水平的基因，”Zoghbi 神經(jīng)科學(xué)助理教授 Jiyoen Kim 博士說。實驗室和該研究的主要作者。

在這兩個篩選中，使用 RNA 干擾技術(shù)降低了基因的活性，在基于細(xì)胞的篩選中，一小部分基因被 CRISPR 技術(shù)靶向。

“我們在哺乳動物細(xì)胞和果蠅中進行平行篩選的策略使我們能夠選擇在這兩個物種中都表現(xiàn)出最高命中率的目標(biāo)，”共同作者、貝勒大學(xué)分子和人類遺傳學(xué)助理教授 Ismael Al-Ramahi 博士說。鄧肯 NRI 的成員。

這種方法使他們獲得了 11 個新的經(jīng)過驗證的 tau 調(diào)節(jié)器。其中，三個——USP 7、RNF130 和 RN149——集中在泛素蛋白降解途徑上。該團隊進一步研究了這些蛋白質(zhì)，以了解它們對泛素途徑的調(diào)節(jié)可能如何揭示對 tau 降解的機制洞察。

USP7、RNF130 和 RNF149 通過 CHIP 系統(tǒng)調(diào)節(jié) tau 水平

該團隊發(fā)現(xiàn) USP7 通過保護 tau 免受 CHIP 介導(dǎo)的降解來穩(wěn)定 tau。他們還發(fā)現(xiàn) RNF130 和 RNF149 降低了 tau 降解物 (CHIP) 的水平。為了測試這些目標(biāo)基因是否可以調(diào)節(jié)大腦中的 CHIP 和 tau 水平，研究小組關(guān)閉了它們在過度表達(dá)突變 tau的成年小鼠中的表達(dá)。

標(biāo)簽：