一項(xiàng)新的研究表明，在唐氏綜合癥中，21 號染色體的第三個(gè)拷貝導(dǎo)致發(fā)育中大腦的關(guān)鍵細(xì)胞類型中整個(gè)基因組的 3D 配置重組。由此導(dǎo)致的基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞功能的破壞與細(xì)胞老化或衰老中所見的非常相似，以至于領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)他們可以使用抗衰老藥物在細(xì)胞培養(yǎng)物中糾正它們。
因此，發(fā)表在Cell Stem Cell上的研究將衰老確立為未來治療唐氏綜合癥的潛在靶向機(jī)制，加州大學(xué)圣地亞哥分校的新助理教授 Hiruy Meharena 說，他作為 Alana Down 高級 Alana 研究員領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作麻省理工學(xué)院綜合癥中心。
“存在一種與基因劑量反應(yīng)無關(guān)的細(xì)胞類型特異性全基因組破壞，”Meharena 說。“這與在衰老中觀察到的現(xiàn)象非常相似。這表明由 21 號染色體的第三個(gè)拷貝引起的發(fā)育中的大腦過度衰老可能是唐氏綜合癥神經(jīng)發(fā)育異常的關(guān)鍵原因。”
高級作者 Li-Huei Tsai 說，該研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)祖細(xì)胞(NPC) 具有衰老特征，神經(jīng)祖細(xì)胞發(fā)育成包括神經(jīng)元在內(nèi)的大腦主要細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)引人注目且新穎，但該團(tuán)隊(duì)為闡明這一點(diǎn)所做的廣泛工作證實(shí)了這一點(diǎn)細(xì)胞核內(nèi)異常染色體數(shù)目或非整倍性影響的潛在機(jī)制。
“這項(xiàng)研究說明了詢問有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病潛在機(jī)制的基本問題的重要性，”麻省理工學(xué)院 Alana 中心主任和 Picower 學(xué)習(xí)與記憶研究所所長 Picower 神經(jīng)科學(xué)教授 Tsai 說。“我們開始這項(xiàng)工作并不期望將衰老視為唐氏綜合癥的翻譯相關(guān)特征，但數(shù)據(jù)來自詢問額外染色體的存在如何影響發(fā)育過程中所有細(xì)胞染色體的結(jié)構(gòu)。”
全基因組變化
Meharena 和合著者花了數(shù)年時(shí)間測量人類細(xì)胞培養(yǎng)物之間的區(qū)別，這些區(qū)別僅在于它們是否具有 21 號染色體的第三個(gè)拷貝。來自志愿者的干細(xì)胞被培養(yǎng)成 NPC。在干細(xì)胞和 NPC 中，該團(tuán)隊(duì)檢查了 3D 染色體結(jié)構(gòu)、DNA 結(jié)構(gòu)和相互作用的幾個(gè)指標(biāo)、基因可及性和轉(zhuǎn)錄以及基因表達(dá)。他們還研究了基因表達(dá)差異對這些發(fā)育細(xì)胞重要功能的影響，例如它們在 3D 腦組織培養(yǎng)物中的增殖和遷移情況。干細(xì)胞并沒有特別不同，但 NPC 受到 21 號染色體第三個(gè)拷貝的顯著影響。
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