中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所(SINH)孫宇博士課題組最近發(fā)表在《Oncogene》上的一項研究揭示了衰老相關分泌因子上皮調節(jié)蛋白(EREG)在治療損傷中的作用和功能機制。腫瘤微環(huán)境，為治療包括前列腺癌在內的人類惡性腫瘤提供了新的治療靶點和非侵入性生物標志物。
細胞衰老是一種獨特的細胞狀態(tài)，具有許多獨特的特征。在這些細胞特性中，衰老細胞獨特的分泌表型，即衰老相關分泌表型(SASP)，使得在微環(huán)境中對其他細胞執(zhí)行復雜的信號傳遞功能成為可能。
已發(fā)現這種分泌表型顯著促進了老年人疾病的進展，包括慢性炎癥過程。因此，研究SASP相關因子及其在腫瘤等病理微環(huán)境中的作用，對老年病的臨床治療具有深遠的指導意義。
在這項研究中，研究人員通過人原代基質細胞的衰老誘導證實，在 DNA 損傷類型的衰老誘導條件下，EREG 的表達顯著上調。對臨床前列腺癌和乳腺癌患者化療前后癌癥樣本的分析表明，EREG 在衰老的癌旁基質細胞中顯著上調。
就機制而言，DNA損傷誘導轉錄因子NF-κB在基質細胞中的核定位，并與EREG啟動子區(qū)域的多個位點結合，從而促進細胞衰老后EREG表達的上調。還注意到其他與衰老相關的因素可促進 EREG 轉錄。在腫瘤微環(huán)境中，EREG通過與鄰近癌細胞表面的EGFR受體結合，激活多條信號通路，誘導癌細胞增殖、遷移、侵襲等惡性表型的加重以及腫瘤耐藥性的發(fā)生。
使用 RNA-Seq 分析，研究人員發(fā)現了一種泛素連接酶MARCHF4，它在 EREG 的癌細胞中顯著上調。MARCHF4可以調節(jié)癌細胞中E-cadherin表達的下調，抑制癌細胞的凋亡，從而導致耐藥性的發(fā)生。
在小鼠模型中，EREG 單克隆抗體和 EGFR 單克隆抗體的組合顯著減小了腫瘤體積并顯著延長了無進展期。值得一提的是，臨床癌癥患者中EREG的表達水平可以有效、準確地預測癌癥治療的療效。
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