無炎癥副作用的阿爾茨海默病新治療藥物

盡管 Aduhelm 是一種靶向淀粉樣蛋白 β (Aβ) 的單克隆抗體，基于其降低 AD 患者 Aβ 斑塊負擔的能力，最近成為美國 FDA 批準的首個治療阿爾茨海默病 (AD) 的藥物，但其對認知改善的作用仍存在爭議。此外，大約 40% 接受這種抗體治療的患者出現(xiàn)嚴重的副作用，包括腦水腫 (ARIA-E) 和出血 (ARIA-H)，這些副作用可能與 Aβ 抗體結合 Fc 受體 (FCR) 時大腦中的炎癥反應有關) 免疫細胞，如小膠質細胞和巨噬細胞。這些炎癥副作用可導致神經元細胞死亡和激活的小膠質細胞消除突觸，甚至有可能加劇 AD 患者的認知障礙。因此，

為了克服這些問題，韓國 KAIST 的一組研究人員開發(fā)了一種新型融合蛋白藥物 αAβ-Gas6，它通過與基于 Aβ 抗體的免疫療法完全不同的機制有效消除 Aβ。在 AD 小鼠模型中，αAβ-Gas6 不僅以更高的效力去除了 Aβ，而且還規(guī)避了與常規(guī)抗體治療相關的神經毒性炎癥副作用。

產生的 αAβ-Gas6 可清除 Aβ 寡聚體和原纖維，而不會引起神經毒性(ab，神經元：紅色，和碎片軸突：黃色)和促炎反應(c，TNF 釋放)，相反，通過 Aβ 靶向單克隆抗體的治療會加劇這些反應(阿杜卡單抗)。圖片來源：Gliabiology Lab & Kim Lab of Immunotherapy

“因此，我們利用了胞吐作用，這是一種細胞過程，通過吞噬細胞去除死細胞作為清除大腦中 Aβ 的替代途徑，”Kim 和 Chung 教授說。“胞吐作用伴隨著抗炎反應以維持組織穩(wěn)態(tài)。為了利用這一過程，我們設計了 Gas6，這是一種可溶性銜接蛋白，通過 TAM 吞噬受體介導胞吐作用，其靶特異性從死細胞重定向到 Aβ 斑塊。”

教授和他們的團隊證明，由此產生的 αAβ-Gas6 通過激活小膠質細胞和星形膠質細胞的吞噬作用來誘導 Aβ 吞噬，因為 TAM 吞噬受體在大腦中的這兩個主要吞噬細胞中高度表達。重要的是，αAβ-Gas6 促進了 Aβ 的強烈攝取，而沒有顯示任何炎癥和神經毒性跡象，這與使用 Aβ 單克隆抗體的治療形成鮮明對比。此外，他們發(fā)現(xiàn) αAβ-Gas6 顯著減少了小膠質細胞對突觸的過度消除，從而導致 AD 模型小鼠的行為得到更好的拯救。

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