實(shí)體瘤使用一種T細(xì)胞作為抵御免疫攻擊的屏障

癌癥劇本中的一個(gè)意想不到的技巧可能會(huì)欺騙我們免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，從而破壞我們對實(shí)體瘤的天然防御。FredHutchinson癌癥中心的科學(xué)家表示，這種新發(fā)現(xiàn)的脆弱性涉及對一種T細(xì)胞的濫用，這種T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)所必需的血細(xì)胞大家族的一部分。

由Hutch免疫學(xué)家MartinPrlic博士、員工科學(xué)家FlorianMair博士和博士后JamiErickson博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上發(fā)表了研究結(jié)果。他們確定了一個(gè)T細(xì)胞亞群，它們大量出現(xiàn)在頭頸部腫瘤中，但在因牙齦疾病等常見疾病而發(fā)炎的類似口腔組織中卻沒有。

似乎這群奇怪的T細(xì)胞在我們的免疫系統(tǒng)中混合了它們高度專業(yè)化的任務(wù)，現(xiàn)在正在努力保護(hù)腫瘤細(xì)胞。

Prlic、Mair和Erickson發(fā)現(xiàn)的證據(jù)可能有助于解釋為什么對抗血癌的尖端免疫療法對實(shí)體瘤(如乳腺癌、前列腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌)效果較差，而實(shí)體瘤是大多數(shù)癌癥死亡的原因。研究人員表示，它為未來可能剝奪這種保護(hù)的藥物指明了方向，使目前的療法對更多人更有效。

“具有諷刺意味的是，這不是我們試圖做的，”普里奇說。“我們只是對腫瘤環(huán)境與普通炎癥的不同之處感興趣。就好像你不是在尋找寶藏，但后來你偶然發(fā)現(xiàn)了許多其他人一直在尋找的東西。”

新方法揭示了未被注意到的T細(xì)胞特征

這一發(fā)現(xiàn)是在Hutch團(tuán)隊(duì)開發(fā)新方法來分析發(fā)炎組織中的細(xì)胞并將復(fù)雜的計(jì)算機(jī)分析應(yīng)用于他們的研究之后。他們比較了在患者頭頸部腫瘤內(nèi)和周圍發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞種類與在接受牙齦疾病治療的患者組織樣本中發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞種類。

正如他們所懷疑的那樣，對腫瘤作出反應(yīng)的免疫細(xì)胞與發(fā)炎的牙齦組織中的免疫細(xì)胞非常相似——直到他們仔細(xì)研究了他們的數(shù)據(jù)并發(fā)現(xiàn)了一種來自癌癥樣本的T細(xì)胞的驚人差異。

T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中執(zhí)行多種任務(wù)。其中最重要的一項(xiàng)是激發(fā)炎癥反應(yīng)，這是一種協(xié)同攻擊，以破壞被感染因子或癌癥破壞的細(xì)胞。成群的T細(xì)胞在其中大部分是殺死自己的。

其他類型的T細(xì)胞可以讓他們過度活躍的兄弟們平靜下來。它們被稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或T-regs，通?？梢砸种蒲装Y，使暴徒安靜下來，從而保護(hù)附近的健康組織。如果沒有足夠的T-regs，人們很容易受到自身免疫系統(tǒng)的無節(jié)制濫用，患上狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。

Prlic和他的同事發(fā)現(xiàn)了一種不同風(fēng)味的T-regs。這些免疫抑制細(xì)胞聚集在腫瘤環(huán)境樣本中，與身體其他部位發(fā)現(xiàn)的T-reg不同。它們的細(xì)胞表面由兩種不同的蛋白質(zhì)受體標(biāo)記。這些特殊標(biāo)記的T-regs特別擅長抑制炎癥、擴(kuò)大數(shù)量并保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受其他類型T細(xì)胞的攻擊。

“腫瘤中這些關(guān)鍵的免疫抑制細(xì)胞中有很大一部分具有這種特征，”五年前開始與Erickson一起進(jìn)行這項(xiàng)研究的Mair說。“你在血液中循環(huán)的T-regs中看不到它，而在腫瘤中，我們看到高達(dá)75%的T-regs產(chǎn)生這些受體。”

對于一個(gè)不經(jīng)意的觀察者來說，腫瘤樣本中的T-reg看起來與身體其他部位的T-reg沒有什么不同。但是該團(tuán)隊(duì)使用了新技術(shù)，使科學(xué)家能夠識別樣本中數(shù)以萬計(jì)的單個(gè)細(xì)胞的特征，并使用先進(jìn)的計(jì)算方法來篩選數(shù)據(jù)。它使他們能夠在從腫瘤中收集的T-reg表面上發(fā)現(xiàn)兩種類型的受體蛋白。這些能說明問題的蛋白質(zhì)有只有科學(xué)家才會(huì)喜歡的名字：IL-1R1和ICOS。

“這些細(xì)胞的獨(dú)特之處在于它們表達(dá)[展示]這兩種蛋白質(zhì)，”Prlic說。“你只是在其他T-reg細(xì)胞上看不到這種共表達(dá)。”

一旦發(fā)現(xiàn)這兩種分子級標(biāo)記，研究人員就知道攜帶它們的T-reg很容易通過簡單的測試來發(fā)現(xiàn)——一種與標(biāo)記結(jié)合并帶有熒光標(biāo)簽的抗體。

一旦被揭露，癌癥的伎倆可能會(huì)被撤消

以前研究人員可能忽略了這對蛋白質(zhì)的一個(gè)原因是它們存在于人類T-reg中，而不是在小鼠中。免疫學(xué)的大部分實(shí)驗(yàn)室工作依賴于免疫反應(yīng)的小鼠“模型”，但這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是人體組織，取自患有癌癥或非癌性病變的患者。

“這并沒有削弱小鼠模型的重要性。它只是強(qiáng)調(diào)了我們還需要研究人類腫瘤組織，所以我們不會(huì)錯(cuò)過這樣的事情，”Prlic說。

這些人類腫瘤相關(guān)的T-regs聚集在惡性腫塊及其周圍的血細(xì)胞和結(jié)締組織叢中——這是一個(gè)被稱為腫瘤微環(huán)境的生物領(lǐng)域。而且由于這些細(xì)胞很容易被發(fā)現(xiàn)，理論上它們也可以很容易地被抗癌藥物靶向。

“突然之間，我們現(xiàn)在有了一種專門針對僅出現(xiàn)在腫瘤中的T-regs的方法，這是以前不可能實(shí)現(xiàn)的，”Prlic說。

Prlic和他的團(tuán)隊(duì)假設(shè)這些腫瘤內(nèi)的T-regs已被癌癥欺騙，為錯(cuò)誤的團(tuán)隊(duì)工作。在尋找要破壞的癌細(xì)胞的T細(xì)胞周圍，腫瘤獲得了吸引或產(chǎn)生這些帶有ICOS/IL-1R1的T-regs的能力。他們究竟是如何做到的還不清楚，但他們的影響是建立一個(gè)“免疫抑制”環(huán)境，保護(hù)腫瘤免受普通T細(xì)胞的影響。

雖然這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是頭頸部腫瘤，但Mair、Erickson和Prlic認(rèn)為，他們的發(fā)現(xiàn)可能對更多類型的癌癥很重要。一旦他們了解到這些標(biāo)記的存在很重要，Hutch研究人員就掃描了代表21種不同癌癥類型的標(biāo)本中激活的基因數(shù)據(jù)庫。他們只尋找編碼稀有IL-1R1蛋白的基因，發(fā)現(xiàn)它在所有19種實(shí)體瘤癌癥類型中以不同程度出現(xiàn)，但在其余兩種是血癌中沒有出現(xiàn)。

如果一種藥物可以設(shè)計(jì)為僅敲除腫瘤中的T-regs，而不損害其他部位的這些免疫抑制細(xì)胞，那么它可能是一種禁用實(shí)體腫瘤防御的有效方法。如果可以根除流氓免疫細(xì)胞，抗癌T細(xì)胞將能夠攻擊腫瘤，而普通的T-reg可以發(fā)揮作用——防止炎癥損害健康組織。

Prlic和他的同事希望開發(fā)一種“雙特異性”抗體——一種可以同時(shí)捕獲兩個(gè)不同分子靶點(diǎn)的抗體。在這種情況下，Y型抗體蛋白的一個(gè)臂會(huì)與ICOS受體結(jié)合;另一只手臂將鎖定IL-1R1受體。

雙特異性抗體的目的是禁用或標(biāo)記破壞所有腫瘤駐留的T-regs，同時(shí)不傷害身體其他部位的這些炎癥鎮(zhèn)靜細(xì)胞。藥物開發(fā)人員先前針對T-regs的努力失敗了，因?yàn)樗麄內(nèi)狈H破壞保護(hù)腫瘤的T-regs的精度。

現(xiàn)在，科學(xué)家們可能找到了一條只針對被誘騙保護(hù)腫瘤的T-regs的途徑，或許可以讓免疫系統(tǒng)的其余部分自由發(fā)揮作用。

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