實(shí)驗(yàn)性藥物開(kāi)發(fā)方法為耐藥性白血病提供更好的靶向療法

約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心研究人員的新研究表明，為什么臨床試驗(yàn)中用于治療某種形式的急性髓性白血病 (AML) 的一些藥物經(jīng)常失敗，并展示了一種恢復(fù)其有效性的方法。

這項(xiàng)臨床前研究于 9 月發(fā)表在Blood Cancer Discovery 上，可能清除了開(kāi)發(fā) AML 分子靶向療法的藥理學(xué)障礙。

大約三分之一的 AML 患者在基因 FLT3 中有突變。正常的 FLT3 基因會(huì)產(chǎn)生一種酶，向骨髓干細(xì)胞發(fā)出生長(zhǎng)和補(bǔ)充信號(hào)。當(dāng)發(fā)生突變時(shí)，F(xiàn)LT3 會(huì)導(dǎo)致白血病細(xì)胞快速生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致治療后更高的復(fù)發(fā)率和更低的總體存活率。

FLT3 突變的 AML 對(duì)一類(lèi)稱(chēng)為 e 家族酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs) 的藥物特別敏感，使它們成為藥物開(kāi)發(fā)的主要候選者，第一作者 David Young 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，他在約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心。Young 博士現(xiàn)在在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的國(guó)立心肺血液研究所工作。

然而，這些 TKI 和其他藥物經(jīng)常失敗并且患者會(huì)復(fù)發(fā)。在對(duì)人類(lèi)白血病細(xì)胞系和小鼠進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)中，Kimmel 癌癥中心團(tuán)隊(duì)證明人類(lèi) α(1)-酸性糖蛋白 (AGP) 與藥物結(jié)合，有效阻止其達(dá)到預(yù)期的 FLT3 突變目標(biāo)并殺死癌癥細(xì)胞。

Donald Small，醫(yī)學(xué)博士，博士約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心兒科腫瘤學(xué)部主任、Kyle Haydock 腫瘤學(xué)教授和同事用來(lái)他替尼、TTT-3002 或midostaurin a美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的針對(duì)不同濃度的 FLT3 的藥物。血漿是血液中含有蛋白質(zhì)和其他非細(xì)胞因子的透明部分。他們發(fā)現(xiàn)，與其他來(lái)源的血液成分不同，添加人血漿會(huì)降低 TKI 抑制 FLT3 的能力。進(jìn)一步的測(cè)試確定人類(lèi) AGP 與這三種藥物結(jié)合并抑制它們殺死白血病細(xì)胞的能力。

為了證明這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性，研究人員從新診斷出患有 AML 的成年人身上收集了血液樣本，并研究了他們的血漿對(duì)米多林的影響。在存在高度炎癥的情況下，例如在新診斷的白血病患者中，AGP 水平會(huì)升高。正如預(yù)期的那樣，藥物在這些病例的人血漿分析中失去了效力。

“Midostaurin 非常具體且有效，自 2017 年 FDA 批準(zhǔn)其用于成人 AML 以來(lái)，我們已經(jīng)看到患者預(yù)后改善了約 10%，”Young 說(shuō)，“但我們從未獲得過(guò)‘本壘打’。尋找，因?yàn)樗?AGP 約束。”

在另一組實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)表明，這種血漿蛋白抑制可以通過(guò)添加一種也與 AGP 結(jié)合的試劑來(lái)逆轉(zhuǎn)。已知米非司酮與 AGP 的結(jié)合親和力與研究中的三種藥物相當(dāng)或更高。研究人員用人血漿蛋白、米司他林和米非司酮進(jìn)行了 FLT3 檢測(cè)。他們發(fā)現(xiàn)米非司酮取代了 AGP 結(jié)合的midostaurin，恢復(fù)了其抗FLT3活性。在老鼠身上測(cè)試這個(gè)概念，他們得到了相似的結(jié)果。

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