預后不良的卵巢癌亞型的新治療策略

ARID1A基因突變存在于 50% 以上的卵巢透明細胞癌 (OCCC) 中，對此缺乏有效的治療方法。Wistar 研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)，ARID1A功能的喪失增強了促進癌細胞存活的細胞應激反應途徑，癌細胞對該途徑的藥理學抑制變得敏感。這些發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會的期刊《癌癥研究》上，并指出了這種類型的卵巢癌的新治療機會，迫切需要新的解決方案。ARID1A 中的

失活突變腫瘤抑制基因是 OCCC 的遺傳驅動因素，OCCC 對化療沒有反應，并且在所有卵巢癌亞型中預后最差。

“我們研究的目標是揭示ARID1A缺失引起的分子變化，以便我們可以專門針對它們來實現(xiàn)對這種破壞性疾病的有效治療，”Wistar 研究所癌癥中心副主任張如剛博士說。 ，免疫學、微環(huán)境和轉移項目的教授和負責人，以及該研究的主要作者。“在這項研究中，我們專注于腫瘤賴以生存的壓力反應機制，并發(fā)現(xiàn)了一個提供治療機會的聯(lián)系。”

內質網 (ER) 是一種細胞結構，負責監(jiān)督蛋白質的產生，并具有復雜的機制來應對由錯誤折疊蛋白質積累引起的壓力。內質網應激反應經常在癌細胞中過度激活，以利于它們在壓力微環(huán)境條件下的生存。因此，已經探索了抑制這種機制作為具有過度活躍的 ER 應激反應的癌癥的治療方法。

IRE1a/XBP1 通路是參與內質網應激反應的主要信號通路。蛋白質肌醇所需酶 α (IRE1a) 感知內質網應激并激活轉錄因子 X-box 結合蛋白 1 (XBP1)，導致基因上調，從而解決內質網應激并促進細胞存活。

張和同事發(fā)現(xiàn)ARID1A抑制 IRE1a/XBP1 通路，因此，ARID1A在卵巢癌中的缺失導致該通路的激活增加，導致癌細胞依賴于上調的 IRE1a-XBP1。事實上，用選擇性 IRE1α 抑制劑 B-I09治療不表達ARID1A的卵巢癌細胞會導致細胞死亡，這是由于未解決的內質網應激。

“在某些情況下，癌細胞利用其優(yōu)勢的機制也使它們變得脆弱，因為它們變得依賴于某些途徑，”張補充說。“如果我們能找到阻斷這些通路的方法，我們或許可以將它們用作殺死癌癥的弱點。”

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