新型小分子有效減輕腦和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎癥

阿拉巴馬州伯明翰——神經(jīng)炎癥會(huì)使中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷或脊髓損傷的結(jié)果惡化，并加速神經(jīng)退行性疾病，如 ALS、帕金森氏癥或阿爾茨海默氏癥。這表明限制神經(jīng)炎癥可能代表一種有前景的新方法來治療由神經(jīng)炎癥驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)疾病和神經(jīng)性疼痛。

在Glia雜志上發(fā)表的一項(xiàng)臨床前研究中，醫(yī)學(xué)博士 Peter King 和醫(yī)學(xué)博士 Burt Nabors 表明，他們的小分子藥物 SRI-42127 可以有效減輕神經(jīng)炎癥的觸發(fā)因素。這些在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠中的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)在為在急性和慢性神經(jīng)損傷模型中測試 SRI-42127 打開了大門。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)或 CNS 的非神經(jīng)元細(xì)胞，有助于支持和保護(hù)神經(jīng)元。其中一種類型，小膠質(zhì)細(xì)胞，是對損傷或感染作出反應(yīng)的腦巨噬細(xì)胞。“小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵細(xì)胞，當(dāng)它們被激活時(shí)，會(huì)通過分泌有毒的炎癥介質(zhì)(包括細(xì)胞因子和趨化因子)來驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥，”King 和 Nabors 說。

King 和 Nabors是阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校神經(jīng)病學(xué)系的教授，他們合作了 25 年，研究觸發(fā)神經(jīng)炎癥的機(jī)制以及神經(jīng)炎癥在神經(jīng)損傷、退行性疾病和癌癥中的作用。他們說，目前的這項(xiàng)研究建立在他們之前的發(fā)現(xiàn)之上，即小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞依賴于一種稱為 HuR 的關(guān)鍵 RNA 結(jié)合蛋白，該蛋白保護(hù)編碼炎癥介質(zhì)的信使 RNA 免于降解并促進(jìn)它們轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。

當(dāng)大腦或脊柱中激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子如 IL1β、IL-6、TNF-α、iNOS、CXCL1 和 CCL2 時(shí)，就會(huì)發(fā)生神經(jīng)炎癥。這些促炎信號蛋白的信使 RNA 包含富含腺嘌呤和尿苷的元素，或稱 ARE，它們控制著它們的表達(dá)。

King、Nabors 和 UAB 的同事此前已經(jīng)表明，HuR(一種與 ARE 結(jié)合的 RNA 調(diào)節(jié)蛋白)在調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生方面發(fā)揮著主要的積極作用，使其成為神經(jīng)炎癥的主要控制點(diǎn)。

HuR 通常集中在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核中。然而，當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活時(shí)，HuR 會(huì)轉(zhuǎn)移出細(xì)胞核并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在那里它可以促進(jìn)神經(jīng)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。

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