機(jī)器人監(jiān)測(cè)干細(xì)胞來(lái)源的心臟組織的功能成熟度

哈佛大學(xué)約翰·A·保爾森工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院(SEAS)的研究人員表示，現(xiàn)在首次可以監(jiān)測(cè)心肌細(xì)胞的功能發(fā)育和成熟，心肌細(xì)胞負(fù)責(zé)通過(guò)同步電信號(hào)調(diào)節(jié)心跳。使用組織嵌入的納米電子設(shè)備的單細(xì)胞水平。

根據(jù)他們?cè)凇犊茖W(xué)進(jìn)展》中發(fā)表的文章“組織嵌入的可拉伸納米電子學(xué)揭示了內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的人類(lèi)3D心臟微組織的電成熟”，這種靈活且可拉伸的設(shè)備可以與活細(xì)胞集成以創(chuàng)建“機(jī)器人”。

“心臟病干細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化需要移植心肌細(xì)胞的電整合。電成熟的人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞(hiPSC-CM)的產(chǎn)生對(duì)于電整合至關(guān)重要。在這里，我們發(fā)現(xiàn)hiPSC衍生的內(nèi)皮細(xì)胞(hiPSC-EC)促進(jìn)hiPSC-CM中選定的成熟標(biāo)記物的表達(dá)，”研究人員寫(xiě)道。

“利用組織嵌入的可拉伸網(wǎng)狀納米電子學(xué)，我們獲得了人體三維(3D)心臟微組織電活動(dòng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定圖。結(jié)果表明，hiPSC-EC加速了3D心臟微組織中hiPSC-CM的電成熟?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)的心肌細(xì)胞電信號(hào)偽時(shí)間軌跡推斷進(jìn)一步揭示了發(fā)育過(guò)程中的電表型轉(zhuǎn)變路徑。

單細(xì)胞RNA測(cè)序

“在電記錄數(shù)據(jù)的指導(dǎo)下，單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)hiPSC-EC促進(jìn)了具有更成熟表型的心肌細(xì)胞亞群，并且hiPSC-EC和hiPSC-CM之間的多種配體-受體相互作用上調(diào)，揭示了協(xié)調(diào)的多因素hiPSC-CM電成熟機(jī)制。

“總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明hiPSC-EC通過(guò)多種細(xì)胞間途徑驅(qū)動(dòng)hiPSC-CM電成熟。

“這些網(wǎng)狀納米電子器件旨在隨著生長(zhǎng)的組織伸展和移動(dòng)，可以持續(xù)捕獲感興趣的單個(gè)干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)期活動(dòng)，”該論文的共同高級(jí)作者JiaLiu博士說(shuō)。SEAS生物工程助理教授，領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)致力于生物電子學(xué)的實(shí)驗(yàn)室。

劉的團(tuán)隊(duì)專(zhuān)門(mén)研究納米電子學(xué)工程，以彌合活組織和電子學(xué)之間的差距，開(kāi)發(fā)了幾種網(wǎng)狀微創(chuàng)柔性納米電子傳感器，設(shè)計(jì)用于嵌入自然組織，而不干擾正常細(xì)胞生長(zhǎng)或功能。

“大自然向我們展示了3D監(jiān)測(cè)組織的解決方案，”劉說(shuō)。“我們受到神經(jīng)管在發(fā)育過(guò)程中折疊、隨著細(xì)胞遷移并形成組織體積而拉伸的方式的啟發(fā)。”

四年前創(chuàng)建的第一個(gè)機(jī)器人類(lèi)器官

他的團(tuán)隊(duì)于2019年創(chuàng)建了他們的第一個(gè)機(jī)器人類(lèi)器官，以測(cè)試使用網(wǎng)狀納米電子結(jié)構(gòu)的想法，并且之前已經(jīng)證明這些類(lèi)型的柔性納米電子器件可以安全地植入活體小鼠體內(nèi)，而不會(huì)破壞附近細(xì)胞的功能。

在最新的研究中，劉的實(shí)驗(yàn)室與哈佛干細(xì)胞研究所的理查德·李和他的團(tuán)隊(duì)合作，利用納米電子學(xué)來(lái)監(jiān)測(cè)干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞的電活動(dòng)。為此，研究人員將細(xì)胞培養(yǎng)在由市售細(xì)胞基質(zhì)(稱(chēng)為“Matrigel”)和網(wǎng)狀納米電子傳感器(包含柔性微電極網(wǎng)格)制成的薄片上。

在體外實(shí)驗(yàn)中使用這些技術(shù)，研究小組發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞在干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞的快速和功能成熟中發(fā)揮著先前被低估但至關(guān)重要的作用。Liu表示，當(dāng)在內(nèi)皮細(xì)胞存在的情況下，在3D心臟組織基質(zhì)中一起培養(yǎng)時(shí)，心肌細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷“異常的電成熟”。

在對(duì)發(fā)育中的類(lèi)器官進(jìn)行七周的監(jiān)測(cè)過(guò)程中，研究小組觀察到靠近內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生直接影響。與遠(yuǎn)離內(nèi)皮細(xì)胞的心肌細(xì)胞相比，在內(nèi)皮細(xì)胞旁邊培養(yǎng)的心肌細(xì)胞成熟得更快，并且它們還表現(xiàn)出健康心臟組織中常見(jiàn)的電特性。

科學(xué)家們表示，這一新見(jiàn)解是工程干細(xì)胞衍生心臟組織的一次飛躍。對(duì)具有類(lèi)人心臟的動(dòng)物進(jìn)行的臨床前研究證明，很難設(shè)計(jì)和移植干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞，使其能夠與周?chē)男呐K組織長(zhǎng)時(shí)間協(xié)同跳動(dòng)。移植到動(dòng)物心臟中的未成熟心肌細(xì)胞往往會(huì)自行跳動(dòng)，這種電失火可能會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的心律不齊。

劉指出，這就是為什么干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)可以產(chǎn)生功能更成熟的心肌細(xì)胞這一發(fā)現(xiàn)如此重要。

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