如何建立對抗帕金森氏癥的勢頭

由布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的研究人員領導的一個小組朝著解決帕金森病的一個核心謎團邁出了一步：錯誤折疊導致神經元中特征性團塊的蛋白質的正常功能是什么?

在一次采訪中，該研究的資深作者維克拉姆·庫拉納(Vikram Khurana)討論了帕金森氏癥的最新進展和新的、個性化的方法，以及最近發(fā)現的影響，這些發(fā)現是在神經病學講師 Erinc Hallacli 和博士后研究員 Sumaiya Nazeen 的關鍵貢獻下實現的。為了清晰和長度，對采訪進行了編輯。

我們是否在帕金森氏癥的新療法方面取得了進展?

KHURANA：正在取得巨大進展，但也存在巨大挑戰(zhàn)。一是了解導致疾病的原因。我們在了解遺傳和環(huán)境原因以及了解它們如何組合在一起方面取得了相當大的進展。我們正在看到針對帕金森氏癥特定突變的第一次治療試驗。人們普遍認為，尋找一種我們可以從分子上理解的帕金森氏癥亞型將是一種更有成效的方法，而一刀切的策略可能不適用于帕金森氏癥和其他神經退行性疾病。我們正在解決的另一個挑戰(zhàn)是臨床試驗設計。如果臨床試驗設計不當，正確的治療將一事無成。我們在這方面做得越來越好。

α-突觸核蛋白是其錯誤折疊是帕金森病特征的蛋白質。我們知道正常的 α-突觸核蛋白有什么作用嗎?

KHURANA：當你從老鼠身上敲出 α-突觸核蛋白時，老鼠非常好，但是當你更詳細地觀察老鼠的神經生理學和你從這些老鼠身上制造的神經元時，你會發(fā)現那些缺陷小鼠神經元相互發(fā)出信號。α-突觸核蛋白參與神經元和其他稱為囊泡的細胞中的小球狀結構的運輸。α-突觸核蛋白粘附在氣球的表面，即稱為膜的脂肪層。囊泡不僅攜帶蛋白質，而且在神經元中，還攜帶在細胞之間傳遞信息的關鍵信號分子——神經遞質。值得注意的是，盡管該領域對 α-突觸核蛋白在神經元中的作用著迷是可以理解的，但它在其他細胞類型中大量存在: 紅血球, kind-y 細胞。

我們知道錯誤折疊的 α-突觸核蛋白如何導致疾病嗎?

KHURANA：通常，這些是高豐度的蛋白質，并且具有一種特性——首先描述的是朊病毒——當它們錯誤折疊并與正常對應物接觸時，它們會觸發(fā)這些正常蛋白質的錯誤折疊。這提供了一種機制，通過該機制，病理可以在細胞內和細胞之間傳播;連鎖反應。

您提到 α-突觸核蛋白可用于運輸囊泡。在新作品中你發(fā)現了第二個功能?

KHURANA：遠離囊泡膜的細胞中也富含 α-突觸核蛋白。它在那里做什么?幾年前，我們的實驗室創(chuàng)建了第一個 α-突觸核蛋白的細胞“路線圖”：我們使用分子生物學中的方法來識別在改變時會影響 α-突觸核蛋白毒性的基因或與 α-突觸核蛋白非常接近的蛋白質。我們期待其他與囊泡膜和囊泡運輸相關的蛋白質，我們看到了它們。但我們也看到了另一組被稱為 RNA 結合蛋白的蛋白。

RNA結合蛋白調節(jié)mRNA，mRNA是我們細胞中負責將DNA轉錄成蛋白質的信使分子。這表明α-突觸核蛋白參與了基因調控。我認為這可能以多種方式發(fā)生，但是，快進大約五年，在本文中，我們發(fā)現與膜結合的 α-突觸核蛋白的同一部分——所謂的 N 端——具有雙重生命并與稱為 P 體的細胞機制相互作用，P 體是細胞中調節(jié) mRNA 降解的 RNA 結合蛋白的集合體。所以有一個二分法：如果你在膜上，你就不會在 P 體中;如果你在 P 體中，你不在膜上。如果你破壞膜，你可以改變基因的調節(jié)。

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