阻止大腦知道何時停止進食的破壞性機制

一個國際研究小組在分子水平上發(fā)現(xiàn)了一種破壞性機制，這種機制導致了一種眾所周知的與肥胖相關的現(xiàn)象，稱為瘦素抵抗。他們發(fā)現(xiàn)，喂食高脂肪食物的老鼠會產生一種叫做MMP-2的酶，這種酶會切斷下丘腦神經細胞表面的激素瘦素受體。這阻止了瘦素與其受體結合。這反過來會阻止神經元發(fā)出信號，表明你的胃已經飽了，你應該停止進食。這是第一次觀察和描述破壞性的分子機制。

科學家已經表明，當MMP-2被阻斷時，瘦素仍然可以與受體結合，并感到飽。他們希望在未來，臨床醫(yī)生可以通過阻斷MMP-2來治療瘦素抵抗。他們也有證據(jù)表明他們的研究成果更廣泛?！拔覀?yōu)榇x疾病開辟了一個新的研究領域，”加州大學圣地亞哥分校生物工程系的研究科學家、該論文的第一作者拉菲馬佐爾(Rafi Mazor)說?！俺耸菟丶捌涫荏w，我們還需要問其他途徑是否經歷過類似的破壞性過程，可能會有什么后果。”馬佐是一個團隊的成員，該團隊包括來自加州大學圣地亞哥分校、拉霍亞索爾克生物研究所、以色列特拉維夫大學和澳大利亞莫納什大學的研究人員。該團隊在8月23日的《科學轉化醫(yī)學》上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。

盡管其他研究工作集中在阻礙瘦素作用的方式上，但在加州大學圣地亞哥分校生物工程教授Geert Schmid-Schonbein的領導下，Mazor和他的同事決定研究大腦本身的瘦素受體。“我們的假設是，將蛋白質分解成氨基酸和多肽的酶可以切割膜受體并導致功能障礙，”Mazor說。他和他的同事呼吁進行一項大規(guī)模的臨床試驗，研究MMP-2抑制劑是否能幫助人們減肥。Schmid-Schonbein說，處于超重早期的人可能會削弱他們的瘦素受體，但他們的神經通路保持完整。受體可以再生，但再生到什么程度還不清楚。施密德-舍恩賓說：“當你阻斷導致受體不發(fā)出信號的蛋白酶時，你就能解決這個問題。瘦素分子在進餐時從白色脂肪組織中釋放出來。它們通過血液進入大腦，尤其是下丘腦，在那里它們刺激神經受體并發(fā)出胃已滿的信號。肥胖的人通常血液中有大量的瘦素，但不能導致飽腹感。瘦素抵抗是一個已知的與肥胖相關的過程，但其分子機制尚不清楚。

研究人員首先測試了肥胖小鼠腦組織中的蛋白酶活性。他們就是這樣發(fā)現(xiàn)MMP-2的，他們懷疑這種酶會損害瘦素受體。然后，Mazor和他的同事開發(fā)了一種標記瘦素受體的方法，以了解它們發(fā)生了什么。他們觀察到MMP-2損傷了受體，這些受體失去了信號轉導能力。研究人員隨后使用重組蛋白來驗證MMP-2酶確實能切割瘦素受體。當基質金屬蛋白酶-2存在時，他們還培養(yǎng)了小鼠的腦細胞，并發(fā)現(xiàn)了剪切受體。

研究人員對一組小鼠進行基因改造，使其不產生MMP-2。盡管喂食高脂肪食物，這些老鼠體重下降，瘦素受體保持完整。與此同時，喂食相同食物但沒有經過基因改造的老鼠變得肥胖，瘦素受體被切割。從長遠來看，研究人員旨在設計基質金屬蛋白酶-2抑制劑或基質金屬蛋白酶-2激活途徑抑制劑。下一步還包括確認同樣的機制發(fā)生在人類腦細胞中。Mazor補充說：“未來，我們將嘗試找出蛋白酶被激活的原因、如何激活以及如何阻止蛋白酶。他和他的團隊認為其他膜受體也可能以同樣的方式被破壞?！盀榱烁玫亓私飧咧嬍持械氖荏w裂解和細胞功能的喪失，還有很多工作要做。”

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