研究人員已經(jīng)確定了編碼聲音的分子的不同神經(jīng)元亞型

哈佛醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)新研究揭示了負(fù)責(zé)編碼內(nèi)耳聲音的神經(jīng)元的分子譜，這可以為制定治療或預(yù)防聽(tīng)力損失的治療策略提供信息。

8月2日，由HMS神經(jīng)生物學(xué)教授Lisa Goodrich領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組在《細(xì)胞》雜志上報(bào)道，該小組負(fù)責(zé)將信息從內(nèi)耳傳遞到大腦，由三種分子亞型組成。

根據(jù)這項(xiàng)研究，這些亞型中的一種在衰老小鼠的內(nèi)耳中選擇性丟失，并且這種分子多樣性不能在聾鼠模型中正確出現(xiàn)。

古德里奇說(shuō)：“我們的研究結(jié)果使我們能夠準(zhǔn)確理解這些神經(jīng)元之間的差異，以及這些差異如何促進(jìn)聽(tīng)力，并對(duì)治療與年齡相關(guān)的先天性聽(tīng)力損失具有其他意義。是這項(xiàng)研究的資深作者。

在哺乳動(dòng)物中，耳蝸，即負(fù)責(zé)檢測(cè)聲音的內(nèi)耳器官，排列著被稱(chēng)為毛細(xì)胞的感覺(jué)細(xì)胞，毛細(xì)胞將聲音振動(dòng)轉(zhuǎn)化為生物電信號(hào)。這些信號(hào)被稱(chēng)為螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(SGN)的神經(jīng)元處理并傳輸?shù)酱竽X。毛細(xì)胞或SGN的損傷會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)力損失。

SGN分為兩類(lèi)。我們認(rèn)為大部分聽(tīng)力是由所謂的型SGN編碼的，它將內(nèi)部的毛細(xì)胞與大腦連接起來(lái)。先前的研究表明，在型SGN中，一些亞組顯示出基線電活動(dòng)和反應(yīng)聲音的差異。一個(gè)群體被認(rèn)為更容易受到噪音和年齡相關(guān)損失的影響。然而，到目前為止，還沒(méi)有人知道這些神經(jīng)元在分子水平上的差異。

由HMS研究員Brikha Shrestha領(lǐng)導(dǎo)的研究小組使用最近開(kāi)發(fā)的單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)來(lái)研究I型SGN神經(jīng)元之間是否存在離散的分子同一性。研究人員從耳蝸的不同區(qū)域收集SGN，并對(duì)每個(gè)神經(jīng)元(一次一個(gè)神經(jīng)元)中表達(dá)的基因進(jìn)行編目。

關(guān)鍵多樣性

該團(tuán)隊(duì)的分析表明，型SGN在遺傳上不是一個(gè)統(tǒng)一的群體。相反，它們被分為三種不同的亞型，研究人員稱(chēng)之為Ia、Ib和Ic。這些發(fā)現(xiàn)支持了先前發(fā)表的不同SGN亞組的生理學(xué)和解剖學(xué)描述。

隨著分子標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)，研究小組研究了SGN是如何受到不同形式聽(tīng)力損失的影響。古德里奇實(shí)驗(yàn)室的研究生Chester Chia在分析衰老小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)SGN亞型的Ic選擇性丟失，這與之前的生理學(xué)研究是一致的。

在人類(lèi)中，年齡是聽(tīng)力損失的主要原因，這影響了近25%的65歲及以上的美國(guó)人口，以及50%的75歲及以上的人口。這種與年齡相關(guān)的聽(tīng)力損失的跡象之一是，當(dāng)有大量背景噪音時(shí)，例如在雞尾酒會(huì)上，聽(tīng)力會(huì)增加。

古德里奇說(shuō)：“它們可能能夠毫無(wú)問(wèn)題地檢測(cè)聲音，但由于它們?nèi)狈ψ畈幻舾械腟GN，內(nèi)部毛細(xì)胞在嘈雜環(huán)境中編碼信號(hào)的能力受到了損害。

此外，分析表明，三種型SGN亞型的某些分子特征在出生時(shí)就存在，亞型同一性的建立在很大程度上依賴(lài)于出生后第一周內(nèi)毛細(xì)胞誘導(dǎo)的電活動(dòng)。

在一組先天性耳聾小鼠中，這些亞型沒(méi)有正常發(fā)育，這表明任何一種遺傳性耳聾都可能改變SGN的多樣性，從而在早期阻止耳蝸功能。

古德里奇說(shuō)：“這可能會(huì)影響基因矯正毛細(xì)胞缺陷甚至使用人工耳蝸來(lái)恢復(fù)聽(tīng)力的策略的有效性——完全捕捉聲音信息的復(fù)雜性所必需的SGN必要隊(duì)列可能不存在。

清晰切割

為了進(jìn)一步表征這些亞型，研究人員使用了蝸牛殼耳蝸的獨(dú)特解剖結(jié)構(gòu)。器官的不同區(qū)域檢測(cè)不同頻率的聲音，在底部處理高頻，在尖端處理低頻。因?yàn)轭l率在耳蝸中被如此可靠地映射，該團(tuán)隊(duì)還可以比較來(lái)自不同位置的SGN，以揭示亞型內(nèi)和亞型間的其他分子變化。

古德里奇說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于這些神經(jīng)元在編碼不同聲音并將它們傳遞到更高的大腦中心方面的作用具有重要意義。

馬薩諸塞州舒克尼赫特衛(wèi)生研究院耳鼻喉科教授查爾斯利伯曼的早期研究。新研究的共同作者Sye和Ear是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)I型SGN之間生理差異的研究。有些對(duì)聲音非常敏感，即使沒(méi)有任何聲音刺激也顯示出高水平的電活動(dòng)，而另一些則不太敏感，顯示出低得多的自發(fā)放電率(SR)。

自早期研究以來(lái)，型SGN已被確定為低、中或高SR的一個(gè)亞型，每個(gè)亞型都有不同的解剖特征。先前的研究表明，老年人耳朵中的低SR纖維較少，這得到了研究小組新發(fā)現(xiàn)的支持。

“幸運(yùn)的是，生理分類(lèi)有明確的分子基礎(chǔ)，這令人興奮。我們現(xiàn)在可以選擇性地操縱每一種亞型，以更好地理解它在傾聽(tīng)中的作用，”利伯曼說(shuō)。

古德里奇和什雷斯塔正在研究電活動(dòng)如何刺激這些亞型的多樣性，以及SGN是否保留了一些隨時(shí)間改變其身份的能力。該團(tuán)隊(duì)還希望探索人體內(nèi)SGN的分子多樣性，這將有助于恢復(fù)耳聾和老化耳蝸的功能。

“最近，在利用基因療法矯正內(nèi)毛細(xì)胞缺陷方面取得了很大進(jìn)展?，F(xiàn)在我們可以研究SGN的多樣性是否可以恢復(fù)，”古德里奇說(shuō)?！坝幸淮挝?

們確定了促進(jìn)Ic命運(yùn)的基因，例如，我們就可以設(shè)計(jì)出將Ia或Ib SGN轉(zhuǎn)換為噪聲受損，老年或先天性耳聾耳蝸的Ic SGNs的方法，并希望能夠改善聽(tīng)力，超越現(xiàn)在的可能性“。

其他作者包括Mass.Eye and Ear的Sharon Kujawa和HMS的Lorna Wu。

該研究得到了國(guó)家耳聾和其他交流障礙研究所(R01 DC000188，R01 DC009223和F32 DC014371)，國(guó)家老齡化研究所(T32 AG000222)和國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所(T32 NS007484)的支持。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，Edward R.和Anne G. Lefler研究基金，哈佛大腦科學(xué)計(jì)劃合作種子基金和Leonard和Isabelle Goldenson博士后獎(jiǎng)學(xué)金。