合成生物學家設計炎癥感應腸道細菌

萊斯的合成生物學家設計了能夠感知結腸炎的腸道細菌，結腸炎是一種結腸炎癥。這項研究指出了一種新的實驗方法，以研究腸道細菌和人類宿主如何在分子水平上相互作用，并最終導致口服可攝入細菌來監(jiān)測腸道健康和疾病。

該研究發(fā)表在《分子系統(tǒng)生物學新研究》上，涉及水稻生物工程與生物科學助理教授杰弗里塔博爾實驗室的一系列突破，以及貝勒醫(yī)學院合作者羅伯特布里頓和諾亞施羅德的重要貢獻。Tabor的團隊，包括主要合著者和博士后研究員Kristina Daeffler，確定了第一個與炎癥相關的新生物標志物的基因編碼傳感器，將該傳感器的基因插入到研究充分的腸道細菌中，并與Shroyer和Britton合作使用工程菌檢測小鼠結腸炎癥。

塔博爾說：“腸道含有數(shù)萬億的微生物，它們在健康和疾病中發(fā)揮著關鍵作用?！薄叭欢?，這是一個黑暗且相對難以接近的地方，很少有技術可以用來詳細研究這些過程。另一方面，細菌已經進化出成千上萬個基因編碼的傳感器，其中許多能感知腸道連接分子。因此，基因工程傳感器細菌在研究腸道和診斷腸道疾病方面具有巨大的潛力。”

像塔博爾這樣的合成生物學家專門研究細菌等單細胞生物，就像工程師為機器人編程一樣。特別是，Tabor的團隊正在開發(fā)能夠檢測腸道疾病信號的細菌傳感器。像為電線和電子元件構建電路的電氣工程師一樣，塔博爾的團隊使用遺傳電路為單細胞生物編程，以進行復雜的信息處理。

此前的研究表明，腸道菌群、遺傳易感性和其他環(huán)境因素的變化可能在炎癥性腸病(包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎)中發(fā)揮關鍵作用，影響多達160萬美國人。

“基于之前的一些研究，我們假設在結腸炎期間硫代硫酸鹽分子可能會增加，”Daeffler說?！翱茖W家很難研究這種聯(lián)系，因為沒有工具可以可靠地測量活動物體內的硫代硫酸鹽。我們在這個項目中的第一個目標是設計這樣一個工具?！?

Daeffler說，從2015年的項目開始，想法是使用傳感器細菌，在這種情況下是大腸桿菌的工程形式，來感知硫代硫酸鹽和相關的含硫化合物，它們也可能是結腸炎的生物標志物。已經有很好的方法來編程大腸桿菌產生熒光綠色蛋白來響應特定的刺激，但是沒有已知的基因-在任何生物體中-用于感知硫代硫酸鹽，但是很少用于其他化合物。

她說：“腸道硫代謝與炎癥之間存在聯(lián)系，我們知道，我們需要能夠準確測量硫代謝物，以診斷結腸炎癥。

塔博爾說，該研究的合著者、該小組2015年的本科生研究員拉維謝思(Ravi Sheth)使用了一個計算機程序，來識別生活在海洋沉積物中的希瓦氏菌基因組中硫代硫酸鹽和其他硫化合物的潛在傳感器。Tabor的研究團隊認為，Shivanella可能會呼吸這些分子，并使用傳感器打開它們前面的適當酶。

Daeffler花了一年時間改造大腸桿菌來表達傳感器基因，驗證它們的功能，并優(yōu)化它們以通過產生綠色熒光蛋白信號來響應潛在的生物標志物。用了一年的時間來證明該系統(tǒng)在小鼠身上有效，并且檢測到了結腸炎癥。

研究人員向健康小鼠和結腸炎小鼠口服了兩滴含有約10億個傳感器細菌的滴劑。六小時后，他們測量了每組中傳感器細菌的活性。綠色熒光蛋白出現(xiàn)在老鼠的糞便中。雖然肉眼看不到，但可以通過稱為流式細胞術的標準實驗室儀器輕松測量。

研究小組發(fā)現(xiàn)，硫代硫酸鹽傳感器在炎癥小鼠中被激活，而在健康小鼠中未被激活。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠的炎癥越多，傳感器的激活就越多。

塔博爾說，這項研究表明，腸道細菌可以配備工程傳感器，并用于非侵入性地測量特定代謝物。這一結果可以為許多新的研究打開大門，有助于闡明廣泛的腸道過程。

Tabor說，雖然可能需要幾年的時間來開發(fā)，但硫代硫酸鹽是否是人類結腸炎的生物標志物仍不清楚，傳感器細菌最終可能會被重新設計以診斷人類結腸炎。特別是，綠色熒光蛋白可以被產生有色色素的酶所取代。

他說：“我們希望開發(fā)一種家庭炎癥測試，在這種測試中，一個容易突然爆發(fā)結腸炎的人會吃含有工程菌的酸奶，如果他生病了，他會看到廁所里的藍色色素。

Tabor說，這樣的檢查可以減少不必要和昂貴的醫(yī)生旅行和不必要的結腸鏡檢查程序，這些程序既昂貴又具有侵入性。他說，他的團隊已經開始與貝勒的胃腸病學家合作，以實現(xiàn)這一目標。

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