為了更好地了解阿爾茨海默病、帕金森病和ALS等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，開發(fā)新的治療方法，美國俄亥俄州立大學微信Na醫(yī)學中心的研究人員首次對所有誘導多能干細胞模型進行了神經(jīng)和神經(jīng)的薈萃分析。疾病，并創(chuàng)建了一個細胞特征如何與其基因型相關的圖譜。
“綜合這些信息來了解促病基因的表型功能，并確定我們目前實踐的局限性，將是實現(xiàn)神經(jīng)疾病誘導的多能干細胞模型巨大轉(zhuǎn)化潛力的關鍵一步，”主任Jaime Imitola博士說。俄亥俄州立大學微信醫(yī)學中心神經(jīng)病學研究所進行性多發(fā)性硬化多學科臨床和轉(zhuǎn)化研究項目。
伊米托拉與俄亥俄州立大學神經(jīng)科學研究所的同事以及南卡羅來納大學國家兒童醫(yī)院和加州大學圣巴巴拉分校的合作者一起領導了這項研究。
誘導多能干細胞(iPSC)來自皮膚或血液細胞，它們已被重新編程為胚胎樣多能狀態(tài)，并可被刺激成其他細胞，如神經(jīng)元，以治療神經(jīng)疾病?；蛐褪俏覀僁NA中的一組基因，它負責特定的性狀，表型是該性狀的物理表達或特征。
使用iPSC模擬人類疾病使研究人員能夠在實驗室中直接研究患者來源細胞的疾病表型。現(xiàn)在，在iPSC發(fā)現(xiàn)十年后，已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)百種患者細胞系和神經(jīng)表型。Imitola說，然而，這種豐富的表型信息變得難以理解和解釋，不同實驗室對iPSC神經(jīng)疾病模型的研究實踐也不同。
在這項研究中，研究人員納入了最初篩選的110項研究中的93項，從中收集了表型和基因型數(shù)據(jù)，涵蓋了從兒科到成人的31種具有71個基因突變的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。當他們分析了663個神經(jīng)元的表型和來自243名患者和214名對照的基因型數(shù)據(jù)之間的相關性，并檢查了神經(jīng)疾病模型中的研究實踐和報告偏差時，他們發(fā)現(xiàn)沒有既定的方法報告標準，也沒有確定的最小細胞系數(shù)量。
通過對已發(fā)表文獻的回顧性分析，研究人員開發(fā)了體外中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞表型的分類，并揭示了以前無關的基因表現(xiàn)出相似的疾病表型。這項工作還表明，患者來源細胞在基因表達水平上的變化與報道的細胞表型有關，這些紊亂的基因在人腦的特定疾病區(qū)域高度表達。
作為研究領域的寶貴資源，研究人員開發(fā)了iPhemap——一個iPSC神經(jīng)表型信息的在線數(shù)據(jù)庫，可供世界各地的研究人員參考、更新和不斷改進——以分享知識和開發(fā)新的更有效的療法。
“我們的表型遺傳圖譜可用于在神經(jīng)疾病模型領域建立新的假設，并為設計新藥策略確定潛在的新機會，”第一作者、俄亥俄州立大學Wexner神經(jīng)干細胞研究助理Ethan W. Hollingsworth說。醫(yī)學中心和國家兒童醫(yī)院血液/腫瘤臨床研究實習生。
“這項研究的最終目標是能夠在沒有突變的情況下確定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的表型和基因型關系，或者通過進行性多發(fā)性硬化或散發(fā)性阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞的微小遺傳變化來阻止神經(jīng)退行性變的藥物，”Imitola說。
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