索爾克研究人員的發(fā)現(xiàn)有助于解釋一些癌癥如何抵抗化療

洛杉磯-(2019年12月13日)線粒體是大多數(shù)細(xì)胞中的微小結(jié)構(gòu)，它們以產(chǎn)生能量的機(jī)制而聞名。現(xiàn)在，薩爾克的研究人員發(fā)現(xiàn)了線粒體的一個(gè)新功能：當(dāng)細(xì)胞暴露在壓力或可能破壞脫氧核糖核酸的化學(xué)物質(zhì)(如化療)下時(shí)，它們會(huì)發(fā)出分子警報(bào)。研究結(jié)果于2019年12月9日在《自然新陳代謝》(自然唯物主義)在線發(fā)表，這可能會(huì)帶來(lái)新的癌癥治療方法，從而防止癌癥對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。

“線粒體是感知DNA壓力的第一道防線。索爾克的分子生物學(xué)教授杰拉爾德沙德?tīng)栒f(shuō)，告訴細(xì)胞的其他部分，‘嘿，我被攻擊了，你們可以更好地保護(hù)自己。細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系主任奧黛麗蓋澤爾。

細(xì)胞所需的大部分DNA位于細(xì)胞核中，包裝在染色體中，遺傳自雙親。然而，每個(gè)線粒體都包含自己的小DNA環(huán)(稱(chēng)為線粒體DNA或mtDNA)，這些環(huán)只從母親傳給后代。大多數(shù)細(xì)胞含有數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)線粒體。

Shadel的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)此前已經(jīng)表明，細(xì)胞對(duì)包裝不當(dāng)?shù)膍tDNA病毒的反應(yīng)類(lèi)似于它們對(duì)入侵病毒的反應(yīng)——通過(guò)從線粒體中釋放病毒并啟動(dòng)免疫反應(yīng)來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞的防御能力。

在這項(xiàng)新的研究中，沙德?tīng)柡退耐麻_(kāi)始更詳細(xì)地研究哪些分子途徑是通過(guò)將受損的mtDNA釋放到細(xì)胞中來(lái)激活的。它們生活在被稱(chēng)為干擾素刺激基因或ISG的基因子集中，通常被病毒激活。然而，在這種情況下，研究小組意識(shí)到基因是由病毒開(kāi)啟的ISG的一個(gè)特定子集。此外，人們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，在對(duì)脫氧核糖核酸損傷劑(如多西環(huán)素)和化療有抗性的癌細(xì)胞中，ISG的同一亞群被激活。

為了消除癌癥，多柔比星瞄準(zhǔn)核DNA。然而，這項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，這種藥物也能引起mtDNA的破壞和釋放，進(jìn)而激活I(lǐng)SG。研究小組發(fā)現(xiàn)，ISG的這一部分有助于保護(hù)核脫氧核糖核酸免受損傷，從而增強(qiáng)對(duì)化療藥物的抵抗力。當(dāng)Shadel和他的同事在黑色素瘤癌細(xì)胞中誘導(dǎo)線粒體應(yīng)激時(shí)，當(dāng)它們?cè)谂囵B(yǎng)皿甚至小鼠中生長(zhǎng)時(shí)，這些細(xì)胞對(duì)多西環(huán)素的抗性會(huì)增加，因?yàn)楦咚降腎SG可以保護(hù)細(xì)胞的脫氧核糖核酸。

Shadel說(shuō)：“也許每個(gè)細(xì)胞中有這么多線粒體DNA的拷貝，但DNA修復(fù)的方式很少，這使得它成為一種非常有效的DNA壓力傳感器?！?

他指出，大多數(shù)時(shí)候，mtDNA更容易受到損害，這可能是一件好事——它就像煤礦里的金絲雀，可以保護(hù)健康的細(xì)胞。然而，在癌細(xì)胞中，這意味著多西環(huán)素(首先破壞mtDNA并引起分子警報(bào))在破壞癌細(xì)胞的核DNA方面無(wú)效。

標(biāo)簽：