斯克里普斯研究中心的科學(xué)家進行的臨床前測試表明，一種與強效阿片類藥物卡芬太尼結(jié)合的單鏈片段可變(scFv)形式的抗體可以逆轉(zhuǎn)卡芬太尼過量的癥狀。
卡芬太尼是合成阿片類藥物芬太尼的一種變體，其效力約為其化學(xué)表親的100倍。它通常與芬太尼和其他芬太尼變體一起與海洛因和可卡因等非法藥物混合，以增強其欣快作用，導(dǎo)致許多致命的過量服用。
在2023年8月3日發(fā)表在ACSChemicalNeuroscience上的這項研究中，研究人員開發(fā)了一種與卡芬太尼、芬太尼和其他芬太尼變體緊密結(jié)合的人類抗體。在嚙齒類動物中，他們表明，在過量服用抗體溶液后不久，可以逆轉(zhuǎn)由卡芬太尼(最危險的變體)引起的潛在致命的呼吸抑制。結(jié)果表明，與現(xiàn)有的選擇相比，該抗體可能是治療合成阿片類藥物過量的更有效、更持久的治療方法。
“我們期望這種抗體成為對抗阿片類藥物危機的寶貴新武器，”該研究的資深作者、斯克里普斯研究中心化學(xué)教授KimD.Janda博士說。
該研究的第一作者是Janda實驗室的高級科學(xué)家LisaEubanks博士。
阿片類藥物，無論是合成的還是從罌粟中提取的，都會結(jié)合并激活稱為mu-阿片受體的神經(jīng)元受體。這些受體存在于人類神經(jīng)系統(tǒng)不同類型的神經(jīng)元上，這就是為什么阿片類藥物具有多種作用，如緩解疼痛和欣快感，但也有呼吸抑制作用——呼吸更慢、更淺。在美國，每年發(fā)生數(shù)以萬計的與阿片類藥物相關(guān)的過量用藥，導(dǎo)致死亡的直接原因是呼吸抑制
卡芬太尼是繼芬太尼之后在美國非法藥物中發(fā)現(xiàn)的第二常見的合成阿片類藥物，曾經(jīng)作為大型動物的鎮(zhèn)定劑合法使用，但由于其可能被濫用，且在2018年被FDA從市場上撤回。以微克計量的劑量下的潛在致死率?？ǚ姨岬耐θ绱酥?，以至于美國政府將其視為可能的化學(xué)戰(zhàn)劑;Janda實驗室對新抗體的早期研究旨在尋找此類武器的解毒劑。
目前，芬太尼和卡芬太尼過量使用μ阿片受體阻斷藥物納洛酮和納曲酮進行治療，但這些治療方法有時對合成阿片類藥物無效，即使大劑量也是如此。此外，這些治療的益處通常在給藥后持續(xù)不到一個小時，可能會使芬太尼或卡芬太尼(在體內(nèi)持續(xù)時間更長)引起的呼吸抑制恢復(fù)。
Janda和他的團隊著手開發(fā)一種抗芬太尼抗體，該抗體具有三個基本特征：首先，它應(yīng)該以非常高的親和力與芬太尼及其衍生物結(jié)合，將它們從血液中拉出，從而使它們擴散出體外。大腦也是如此;其次，它應(yīng)該在體內(nèi)持久存在，以提供合理的長期保護;第三，它應(yīng)該能夠快速進入血液并通過簡單的肌肉注射來輸送，這不需要特殊的訓(xùn)練。
為了獲得抗體，Janda和他的團隊給嚙齒類動物接種了他們設(shè)計的一種分子疫苗，這種分子可以引發(fā)針對卡芬太尼、芬太尼及其變體的抗體。這些嚙齒動物經(jīng)過工程改造，可以產(chǎn)生人類抗體(而不是嚙齒動物抗體，如果將嚙齒動物抗體施用于人類，會引發(fā)不必要的免疫反應(yīng))。在所得抗體中，研究人員能夠識別出幾種以超高親和力與卡芬太尼結(jié)合的抗體，并且與芬太尼和其他幾種芬太尼衍生物的結(jié)合非常牢固。然后，他們選擇了這些抗體中最有效的一種，將其修改為更輕(以便它能夠快速進入血液)，并進一步改變它，使其能夠在血液中持續(xù)數(shù)天。
對嚙齒動物的測試表明，優(yōu)化的scFv(稱為C10-S66K)確實對減少卡芬太尼對大腦的作用具有強大的作用，在大量接觸卡芬太尼后15分鐘注射，可逆轉(zhuǎn)卡芬太尼驅(qū)動的呼吸抑制。大約40分鐘后的效果比納洛酮更強，并且在兩小時后仍在增加，而納洛酮的效果在30分鐘時達到峰值并迅速下降。
作為該研究的一部分，斯克里普斯研究所結(jié)構(gòu)生物學(xué)漢森教授IanWilson博士的合作實驗室使用X射線晶體學(xué)來確定卡芬太尼和芬太尼結(jié)合的C10-S66K的近原子分辨率結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表明，該抗體確實應(yīng)該與多種芬太尼衍生物良好結(jié)合，但不應(yīng)干擾其他有益的阿片類藥物分子(例如納洛酮和納曲酮)的活性。
美國食品和藥物管理局(FDA)已批準該抗體的全長IgG版本(稱為CSX-1004)進行臨床試驗，該試驗定于本月開始，用于預(yù)防芬太尼過量。
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