NLRP12 作為感染 炎癥和溶血性疾病的新藥物靶點

感染和其他疾病會導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂，釋放氧結(jié)合分子血紅蛋白，血紅蛋白分解成血紅素。游離血紅素可引起嚴(yán)重的炎癥和器官損傷，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率。

圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，先天免疫模式識別受體 NLRP12 是負(fù)責(zé)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞死亡和病理反應(yīng)的關(guān)鍵分子，以響應(yīng)血紅素與其他細(xì)胞損傷或感染的結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)為預(yù)防某些疾病的發(fā)病率提供了一個新的潛在藥物靶點。該研究今天發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。

許多傳染性和炎癥性疾病，包括瘧疾或 SARS-CoV-2 病毒感染和鐮狀細(xì)胞病，都會導(dǎo)致紅細(xì)胞分裂并溢出其內(nèi)容物。溶血過程釋放血紅蛋白。在血液中，血紅蛋白然后分解成一種叫做血紅素的物質(zhì)。

“幾十年來，科學(xué)家們已經(jīng)知道溶血會導(dǎo)致器官損傷，但驅(qū)動疾病病理學(xué)的潛在機制尚不清楚，”圣裘德免疫學(xué)系的共同第一作者 Balamurugan Sundaram 博士說。St. Jude 研究人員在先天免疫傳感器 NLRP12 蛋白中找到了答案。

“NLR 家族包含多年來已知在疾病中起重要作用的蛋白質(zhì)，但這些蛋白質(zhì)中的許多對激活有何反應(yīng)以及這如何影響病理學(xué)仍然是個謎，”通訊作者 Thirumala-Devi Kanneganti 博士說。 ., St. Jude 免疫學(xué)系副主席兼先天免疫和炎癥卓越中心主任。

“經(jīng)過長達(dá) 20 年的尋找 NLRP12 觸發(fā)因素及其激活的特定信號通路后，我們發(fā)現(xiàn)血紅素與感染或細(xì)胞損傷的特定成分相結(jié)合，可以激活 NLRP12 以驅(qū)動炎癥細(xì)胞死亡和疾病病理。 “

NLRP12 是溶血和炎癥細(xì)胞死亡之間的橋梁

St. Jude 小組表明，NLRP12 是驅(qū)動血紅素誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞死亡反應(yīng)的關(guān)鍵先天免疫分子。但僅靠血紅素不足以誘導(dǎo) NLRP12 表達(dá)并啟動隨后的細(xì)胞死亡過程。另一個同時發(fā)生的成分，例如來自感染——病原體相關(guān)分子模式 (PAMP)——或細(xì)胞損傷——例如細(xì)胞因子釋放——也是觸發(fā) NLRP12 產(chǎn)生和細(xì)胞死亡所必需的。這些組合在感染和疾病期間很常見。

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