新奧爾良——早期臨床試驗結(jié)果顯示，兩種靶向癌癥 DNA 損傷反應(yīng) (DDR) 通路的藥物——ATR 抑制劑 elimusertib 和 PARP 抑制劑 AZD5305——在治療晚期實體瘤患者方面是安全且臨床有益的。首席研究員Timothy Yap, MBBS, Ph.D.研究性癌癥治療學副教授，今天在美國癌癥研究協(xié)會 (AACR) 2022 年年會上展示了來自試驗的新數(shù)據(jù)。
“DDR 編排了一個復雜的機制網(wǎng)絡(luò)，用于檢測和修復 DNA 損傷，例如雙鏈斷裂和復制壓力，”Yap 解釋說。“然而，當 DDR 缺陷發(fā)生時，它會促進不受控制的癌細胞生長，并使細胞能夠逃避細胞凋亡。研究表明，阻斷 DDR 信號通路的兩個關(guān)鍵介質(zhì)的 PARP1 選擇性和 ATR 抑制劑是一類很有前途的新藥，可為在 DDR 通路中存在合成致死基因組改變的癌癥患者提供顯著的治療潛力。”
ATR 抑制劑的擴展試驗顯示出令人鼓舞的針對 DDR 缺陷的臨床活性(摘要 CT006)
在一項 Ib 期擴展試驗中， elimusertib(一種強效且高度選擇性的 ATR 抑制劑)對一系列具有不同假定有害 DDR 改變的晚期實體瘤表現(xiàn)出有希望的抗腫瘤活性。
ATR 是 DDR 網(wǎng)絡(luò)的一個關(guān)鍵組成部分，由 DNA 損傷或復制壓力激活。Yap 解釋說，通過與 ATR 結(jié)合并阻斷 ATR 介導的信號傳導，ATR 抑制劑可防止 DNA 損傷檢查點激活、破壞 DNA 損傷修復并阻止腫瘤細胞的生長。
在這項研究中，143 名患有不同假定有害 DDR 改變的晚期實體瘤患者——包括 45 名婦科癌癥、24 名結(jié)腸直腸癌、19 名 HER2 陰性乳腺癌、19 名去勢抵抗性前列腺癌和 36 名具有替代 DDR 蛋白丟失的晚期癌癥ATM — 接受了至少一劑 elimusertib。32 名 ATM 蛋白丟失和/或突變的患者被納入該研究的劑量遞增組。
最常見的與藥物相關(guān)的≥3 級治療緊急不良事件 (TEAE) 是血液系統(tǒng)的，包括貧血 (65.7%) 和中性粒細胞減少 (47.6%)?？傮w而言，這些血液學 TEAE 通過中斷或減少劑量和支持性措施是可逆和可控的，并且很少導致永久停藥。還探索了一個三天休息 11 天的替代時間表，這可能會降低血液學事件的風險，并提供一個潛在的替代方案，以便在未來的 elimusertib 研究中進一步評估。
Elimusertib 在大約 35% 的患者中實現(xiàn)了疾病控制至少 16 周的臨床獲益，這些患者參加了為期 3 天、4 天的劑量擴展，并在各種癌癥類型中觀察到了持久的客觀反應(yīng)。結(jié)果顯示，27.8% 的晚期卵巢癌患者(包括對鉑類治療耐藥的患者和之前接受過 PARP 抑制劑治療的患者)具有持續(xù)超過 6 個月的持久臨床益處。在 ATM 丟失的患者中，最佳的總體反應(yīng)包括 8.9% 的患者的 RECIST 部分反應(yīng)和 55.9% 的患者的 RECIST 疾病穩(wěn)定，26.5% 的患者具有持續(xù) >6 個月的持久臨床益處。
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