卡羅林斯卡學院的一項新研究揭示了當氧氣水平下降時糖尿病如何導致組織損傷，并指出抑制蛋白質(zhì)復合物是糖尿病并發(fā)癥的可能治療目標。研究結(jié)果發(fā)表在eLife 雜志上。
糖尿病是一種嚴重的疾病，會導致血糖水平過高。在糖尿病患者中，細胞活性氧 (ROS)(由氧氣形成的高活性化學物質(zhì))的過量產(chǎn)生會導致嚴重的組織損傷。這項新研究表明，抑制稱為缺氧誘導因子-1 (HIF-1) 的蛋白質(zhì)復合物會導致 ROS 的過度產(chǎn)生，因此可能是一個有吸引力的治療靶點。
“缺氧是我們組織中氧氣水平下降的一種情況，最近也被確定為糖尿病的有害因素，”卡羅林斯卡醫(yī)學院分子醫(yī)學和外科系高級實驗室經(jīng)理 Xiao-Wei Zheng 解釋說，他的同事- 與同樣來自卡羅林斯卡學院的 Sampath Narayanan 和 Cheng Xu 一起研究的第一作者。“在我們的研究中，我們想檢查 HIF-1、缺氧和糖尿病中細胞 ROS 過度產(chǎn)生之間的聯(lián)系。”
研究人員招募了 13 名患有 1 型糖尿病的不吸煙志愿者和 11 名健康志愿者。他們將參與者暴露在輕度和間歇性低氧環(huán)境中五次，總共一小時。他們在暴露于缺氧之前和之后立即從參與者身上采集血液樣本，并分析他們 ROS 水平的變化。結(jié)果表明，缺氧導致糖尿病志愿者體內(nèi)活性氧水平升高，而沒有糖尿病的志愿者則不受影響。
高血糖水平抑制 HIF-1
由于缺氧會增加糖尿病患者的細胞 ROS 水平，而 HIF-1 有助于細胞對缺氧做出反應，研究小組假設抑制 HIF-1 會導致 ROS 的過度產(chǎn)生。為了測試這一點，他們分析了取自小鼠腎臟和直接在糖尿病小鼠模型腎臟中的細胞中的 HIF-1、葡萄糖水平和 ROS 產(chǎn)生及其功能后果之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)高葡萄糖水平通過一種依賴于稱為 HIF 脯氨酰羥化酶 (PHD) 的酶的機制在缺氧細胞和小鼠腎臟中抑制 HIF-1。這種對 HIF-1 的抑制反過來又導致了 ROS 的過量產(chǎn)生。
最后，研究小組證明，在小鼠中恢復 HIF-1 功能可減少其組織細胞中 ROS 的過量產(chǎn)生，并保護動物的腎臟免受細胞死亡和損傷。
“我們已經(jīng)證明，HIF-1 的抑制在糖尿病的 ROS 過度產(chǎn)生和組織損傷中起著核心作用，因此是這些并發(fā)癥的潛在治療目標，”分子系講師兼高級醫(yī)師 Sergiu Catrina 總結(jié)道Karolinska Institutet 的醫(yī)學和外科，以及來自烏普薩拉大學的 Fredrik Palm 與該研究的共同資深作者。“這些結(jié)果是及時的，因為第一個可以激活 HIF-1 的 PHD 抑制劑最近已被批準用于慢性腎病患者的臨床治療。如果我們的研究結(jié)果得到未來研究的證實，那么類似的抑制劑可以作為潛在的新療法進行測試用于糖尿病。”
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