先天性免疫銜接子TRIF缺乏癥與神經退行性變的關系

肌萎縮側索硬化是一種神經退行性疾病，可損害大腦和脊髓的運動神經元。ALS患者表現(xiàn)為進行性肌無力和萎縮，導致致命的呼吸肌麻痹。ALS沒有有效的治療方法。

有令人信服的證據(jù)表明，膠質細胞和免疫細胞促進了包括ALS在內的神經退行性疾病的發(fā)展。適應性免疫反應與ALS的發(fā)病過程有關，但先天免疫信號轉導是否也有助于ALS的進展尚不清楚。

現(xiàn)在，由名古屋大學山中伸二教授領導的研究團隊發(fā)現(xiàn)，缺乏先天免疫銜接子TRIF對某些Toll樣受體(TLR)信號級聯(lián)反應至關重要，這大大縮短了ALS小鼠的存活時間。

為了檢驗先天免疫反應在ALS小鼠模型中的作用，研究者們關注了Toll樣受體(TLR)，它是先天免疫的重要傳感器。TLR信號需要TRIF和MyD88，這是信號傳遞的兩個關鍵銜接蛋白。這項研究的第一作者Okiru Komine說：“我們發(fā)現(xiàn)去除TRIF明顯縮短了ALS小鼠的存活時間。”雖然MyD88也是大多數(shù)TLR信號通路的關鍵接頭，但MyD88的缺乏對疾病進程沒有影響。"

此外，他們還發(fā)現(xiàn)異常激活的星形膠質細胞在TRIF缺陷型肌萎縮側索硬化癥小鼠的病灶中積累。星形膠質細胞是一種膠質細胞，通過分泌多種神經保護分子來支持腦神經元的生存和功能。但在ALS病變中，星形膠質細胞會改變形態(tài)，部分會異常激活，分泌對神經元有害的分子。

這些異常激活的星形膠質細胞過度產生有毒的活性氧。研究人員發(fā)現(xiàn)，TRIF信號可以通過凋亡(一種細胞自殺過程)消除這些異常激活的星形膠質細胞。在沒有TRIF的情況下，這些星形膠質細胞是累積的。此外，異常激活星形膠質細胞的數(shù)量與ALS小鼠的存活時間呈負相關，表明這些星形膠質細胞對運動神經元有毒性。

山中伸彌說：“這些結果首次揭示了TRIF通路與ALS小鼠中異常激活的星形膠質細胞的消除有關，以維持運動神經元周圍的微環(huán)境?！薄澳壳暗难芯拷沂玖讼忍烀庖咴赼ls發(fā)病機制中的新作用，為開發(fā)新的治療方法保護ALS運動神經元提供了線索?！?

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